肝脏良性肝肿瘤是一组具有不同细胞起源的异质性病变。由于影像学检查的广泛应用,这些病变经常被偶然发现。这一类肿瘤需要治疗吗?这是困惑患者和医生的重要问题。考虑到患者承担治疗的风险和经济承受力,肝良性肿瘤的治疗需要慎重选择。应区别不同的病理类型和患者症状以及肿瘤的生长速度,有无癌变和破裂风险进行个体化的治疗方式。常见的肝脏良性肿瘤的分类有:肝血管瘤最常见,其次分别为肝FNH、肝腺瘤、囊腺瘤等肝良性肿瘤的治疗原则:1、首先排除恶性肿瘤,不能排除则选择手术治疗2、癌前病变建议手术:肝腺瘤、肝胆管囊腺瘤,肝胆管细胞乳头状瘤、肝血管平滑肌脂肪瘤、不典型增生结节性等均有恶变风险,建议早期手术3、无恶变倾向但有症状或者生长快者,建议手术4、肿瘤体积过大,有压迫症状,或者特殊行业群体,体检有要求,也可以考虑手术5、不需治疗者每年复查一次。
国内外普遍接受的观念:血管瘤是良性肿瘤,大多无症状,且无恶变倾向,原则上以随访观察为主。但是国内仍有大量肝血管瘤病人接受手术或其他治疗。《肝血管瘤诊断和治疗专家共识2019版》肝血管瘤治疗指征如下:1、伴发症状或者严重并发症2、腹痛、腹胀、消化不良、精神症状、破裂出血、Kasabach-Merritt综合征等3、进行性增大血管瘤,年平均生长速度超过2cm4、诊断不明确,不能排除恶性预防性手术:(1)因为血管瘤与激素有关,有生育需求育龄妇女巨大肝血管瘤,可以选择预防性手术。(2)特殊行业巨大肝血管瘤:重体力劳动者或运动员等技术的进步带来的是理念改变,随着技术的进步,腔镜和机器人微创技术的提高,患者可以以极小的创伤去除血管瘤,所以我们在指南的基础上对血管瘤的指征可以适度放宽。目前我们中心的治疗原则:1、血管瘤伴有症状2、直径超过8cm,或短时间生长较快3、特殊部位或特定人群4、青年、育龄女性、特殊工种手术选择以腔镜和机器人微创手术为主,不做介入治疗
美国临床肿瘤学会(ASCO)日前发布报告,呼吁改变癌症研究的面貌,以使更有效、更个体化的癌症治疗更快用于临床。该学会的临床转化研究蓝图优先考虑三个方面:改变新型癌症治疗的研发路径,强调分子学方法;设计更加精巧、快速的临床试验;利用新的医疗信息技术工具。 在纪念美国发起“抗癌之战”40周年的新闻发布会上,ASCO主席、斯坦福大学小儿血液学与肿瘤学教授Michael Link博士指出:“目前的一大现状是,所有的癌症都正在细分为相对小众的疾病。例如,随着在分子水平上对肺癌的认识加深,我们逐渐意识到,在显微镜下看来鲜有区别的肺癌,实际上却可分为多达20种亚型。结肠癌、乳腺癌也是如此。” 对癌症生物学认识的加深已经使得某些癌症的治疗转向分子靶向治疗。Link博士指出,这一点在慢性粒细胞性白血病(CML)上表现的尤为明显,因为这种癌症仅由一种强力突变所诱发。然而对于多数癌症,则需要联合使用针对不同基因或蛋白质的靶向药物方可有效治疗。“这就意味着,在设计临床试验时应当更加精细,尽可能确保所纳入的是最有可能从试验治疗中受益的癌症亚型患者。”然而,目前的癌症治疗研发方法与对癌症生物学理解的加深却并不匹配。具体而言,药物研发受制于研究者对最重要分子通路靶点的有限理解,而且缺乏可确定具有特定突变的患者的诊断工具。与此同时,临床试验灵活性不足,使得难以迅速确定分子靶向治疗对某亚组患者的有效性。而且资金不足和监管者的要求不明确,也妨碍了癌症临床研究的开展。作为这篇题为《加快抗癌进展:ASCO关于临床转型与转化型癌症研究的蓝图》的报告的三名执行编辑之一,Case Western Reserve 大学肿瘤内科主任Neal Meropol博士指出,要想使药物研发恢复活力,首先应当确定最有可能改善患者生存的分子靶点并排列出优先顺序。按照报告中的设想,研究者和临床医生将在接下来的10年内获得可对每例癌症患者迅速进行全景式分析的工具,其中将包括针对患者基因组构成和癌细胞完整分子特征的检查手段。这篇报告还呼吁,在研发癌症治疗的同时应研发并验证生物标志物和诊断试剂盒,而不是像目前这样将针对治疗与诊断的研究割裂开来。同样被列入日程的还有建立起生物标本的行业标准。需要药企间合作Meropol博士强调,为了鼓励药企与研究者共同创造新的靶向治疗,包括联合使用涉及不同赞助商和研究所的治疗手段,建立相应的激励机制也是不可或缺的。“为了治疗兼具多种缺陷的癌症患者,这种联合治疗的必要性正日益加强。”在被报告者问及“如何才能激励多个药企共同检验联合治疗而不是各自把拳头产品推向市场?”时,美国国立癌症政策论坛药物研究所主席John Mendelsohn博士答复称,经济杠杆将会解决这一问题:各个药企已经认识到,单个靶向药物的应答率并不理想,仅为5%~10%,而假如联用针对不同分子通路的多种靶向药物,疗效可能会大大增强。ASCO承诺将与美国国立癌症研究所和美国药物研究所合作,建立一个包括药企、学术机构和其他政府部门的工作组,以找到促进合作研发预防和治疗新策略的方法。Mendelsohn博士指出,针对小规模癌症亚组患者的治疗策略也能给药企带来利润。例如,虽然每年新发的费城染色体阳性CML患者仅有约4,000例,但酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(格列卫)仍在给研发该药的公司带来丰厚回报。“该药虽然昂贵却有效,可以大幅提高5年生存率。如果确实是能改变预后的好药,公众是愿意买单的。”而且有些靶向药物对多种癌症均有效,从而可能给药企带来更多利益,伊马替尼和最近获准的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂crizotinib(Xalkori)都是如此。更好地利用医疗记录在对接下来10年的展望中,ASCO还表示,医疗信息技术的发展将会使患者个人信息得到迅速更新,使患者不必在每次面对新的医生时都得复述一遍病史。这些数据将会与全国性治疗指南联结,从而促进临床医生向患者提供权威专家认为最合理的治疗策略。与此同时,通过将患者数据与临床试验数据库相联结,将使临床医生得以利用相关临床试验的最新数据进行临床决策,同时也使临床试验得以利用该患者的数据开展分析。报告作者未披露任何利益冲突。
希波克拉底誓言 仰赖医神阿波罗,埃斯克列彼斯及天地诸神为证,鄙人敬谨宣誓愿以自身能力及判断力所及,遵守此约,凡授我艺者敬之如父母,作为终身同业伴侣,彼有急需我接济之。视彼儿女,犹如兄弟,如欲受业,当免费并无条件传授之。凡我所知无论口授书传俱传之吾子,吾师之子及发誓遵守此约之生徒,此外不传与他人。 我愿尽余之能力及判断力所及,遵守为病家谋利益之信条,并检束一切堕落及害人行为,我不得将危害药品给与他人,并不作该项之指导,虽有人请求亦必不与之。尤不为妇人施堕胎手术。我愿以此纯洁与神圣之精神,终身执行我职务。凡患结石者,我不施手术,此则有待于专家为之。 无论至于何处,遇男遇女,贵人及奴婢,我之唯一目的,为病家谋幸福并检点吾身,不作各种害人及恶劣行为,尤不作诱奸之事。凡我所见所闻,无论有无业务关系,我认为应守秘密者,我愿保守秘密。倘使我严守上述誓言时,请求神让我生命与医术能得无上光荣,我苟违誓,天地鬼神实共殛之。 Hippocratic Oath – LatinIuro per Apollinem medicum et Sanitiam et Remediatiam et deos universos et universas, scitores faciens, perficiam secundem possibilitatem et actionem et iudicium meum iuramentum hoc et conscriptionem istam. eum qui docuit me artem hanc introducere inter meos, et communicare in vita, et in quo indiget dationem facere, et genus quod ab ipso fratribus aequale iudicare eligam. et docebo artem hanc eos qui indigent discere absque pretio et conscriptione, et delusione et intemperantia et de reliqua universa disciplina traditionem facer filiis meis et eius qui me docuit et edoctis et temperatis et iuratis legi medicinali, alii autem nulli. dietationibusque utar omnibus iuvamento laborantium secundum possibilitatem et iudicum meum, et de incusatione et iniustitia prohibebor. neque dabo ulli farmacum rogatus mortale, neque narrabo consilium tale. similiter autem neque mulieri pessarium corruptivum dabo. pure vero et sancte servabo vitam meam et artem meam. non incidam autem neque lapidatatem patientes, sed dimattam hoc opus hominibus huius operationis. ad domos autem ad quotcumque ivero, ibo ad utilitatem eorum qui laborant, absque omni iniustitia spontanea et corruptive alia, et venereorum operum in mulieribus corporibus liberorum et servorum. ea vero quae in cura videro aut audivero, vel etiam absqua cura de vitis hominum, quae non sit conveniens loqui extra, tacebo, ceu neque videre ea putans. iuramentum itaque meum et conscriptionem hanc qui perfectum facit et non confringit erit diligibilis ut augeatur et in vita et arte honorandus ab omnibus hominibus insempiterno tempore, transgredienti autem et deieranti contraria horum.Hippocratic Oath - EnglishI swear by Apollo the physician, by Aesculapius, Hygeia, and Panacea, and I take to witness all the gods, all the goddesses, to keep according to my ability and my judgement the following oath.To consider dear to me as my parents him who taught me this art, to live in common with him, and if necessary to share my goods with him, to look upon him children as my own brothers, to teach them this art if they so desire without fee or written promise, to impart to my sons and the sons of the master who taught me and the disciples who have enrolled themselves and have agreed to the rules of the profession, but to these alone, the precepts and the instruction.I will prescribe regimen for the good of my patients according to my ability and my judgement and never do harm to anyone. To please no one will I prescribe a deadly drug, nor give advice which may cause his death. Nor will I give a woman a pessary to procure abortion. But I will preserve the purity of my life and my art. I will not cut for stone, even for patients in whom the disease is manifest. I will leave this operation to be performed by practitioners (specialist in this art). In every house where I come I will enter only for the good of my patients, keeping myself far from all intentional ill-doing and all seduction. All that may come to my knowledge in the exercise of my profession or in daily commerce with men, which ought not to be spread abroad, I will keep secret and will never reveal it.If I keep this oath faithfully, may I enjoy my life and practice my art, respected by all men and in all times, but if I swerve from it or violate it, may the reverse be my lot.
原发性肝癌诊疗指南(2022年版)一、概述原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,严重威胁我国人民的生命和健康原发性肝癌主要包括肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)、肝内胆管癌(Intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)和混合型肝细胞癌-胆管癌(Combinedhepatocellularcholangiocarcinoma,cHCC-CCA)三种不同病理学类型,三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大,其中HCC占75%~85%、ICC占10%~15%。二、筛查和诊断(一)肝癌高危人群的筛查与监测。对肝癌高危人群的筛查与监测,有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗,是提高肝癌疗效的关键。在我国,肝癌高危人群主要包括:具有乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus,HBV)和/或丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus,HCV)感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群,尤其是年龄>40岁的男性。借助于肝脏超声显像和血清甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein,AFP)进行肝癌早期筛查,建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查郑重声明:本文章节选自2022版指南,难免有以偏概全之处,具体治疗选择还要专业医生解读!
左右之争”首次写入2019CSCO结直肠癌诊疗指南来源:CPhI制药在线 2019-06-25 A-A+2019年CSCO结直肠癌诊疗指南与2018版相比,大约有25处更新,主要涉及:影像、病理学、外科、辅助治疗、放疗及内科治疗。值得注意的是,对于困扰临床医生多年的左半和右半问题,首次写进了CSCO指南当中,但是仅仅限于潜在可切除的病人和姑息一线治疗的病人。下面我们具体看下这个"左右之争"到底是怎么回事。解剖学上将结肠以脾曲为界分为左半结肠(LSC)包括横结肠左半部、降结肠和乙状结肠;右半结肠(RSC)包括盲肠、升结肠和横结肠右半部。将原发于左右半结肠的恶性肿瘤分别称之为左半结肠癌(LSCC)与右半结肠癌(RSCC)。流行病学的分析研究显示,世界范围内右半结肠癌发病率呈升高趋势,左半结肠癌发病率呈下降趋势。左右半结肠癌生物学行为的不同很早就被临床所关注。随着分子生物学、分子遗传学、肿瘤免疫学等相关学科的进展,更多的研究数据进一步证实左、右半结肠癌是两种疾病。从2016年开始,左右半的问题,在肠癌中讨论了很长时间,经过这几年的观察,中国专家基本上达成共识,认为不同药物在左右半晚期结直肠癌中,敏感性不同,以左右半作为分层因素,可以指导我们选择比较有效的药物,主要表现在靶向药物的选择。本次指南对左右半结肠癌的治疗给出了明确推荐:在转移灶潜在可切除组及姑息一线治疗组中,对RAS/BRAF全野生型患者进行了左半与右半结肠的分层。1. 对于左半RAS/RAF野生型,从经济效益比考虑,两药化疗+西妥昔单抗作为转化和姑息一线治疗的I级推荐,含贝伐珠单抗方案作为II级推荐方案;2. 对于右半RAS/RAF野生型,以两药/三药化疗±贝伐珠单抗为主;两药化疗+西妥昔单抗被列入II级推荐,但姑息治疗中仅推荐用于贝伐珠单抗禁忌的患者。3. 指南提升了三药化疗±贝伐珠单抗在转化治疗中的推荐强度。在转移灶潜在可切除组中,RAS/BRAF野生型且原发灶位于右半结肠和RAS/BRAF突变型患者,FOLFOXIRI±贝伐珠单抗方案由II类推荐改为I类推荐。4. 基于安全性与疗效的平衡,三药联合+贝伐在姑息治疗中仍维持II级推荐。为什么治疗结肠癌要分左右? 左右半结肠在胚胎起源、解剖学供应、肿瘤的临床表现等诸多方面均是不同的,很早以前就有学者提出"结肠"并不是同一个器官,而这些起源的不同,导致了更重要的分子生物学特征的差异。目前的研究结论显示,两种基因突变通路与结肠肿瘤发生的部位明显相关--左半结肠癌与抑癌基因(例如APC、P53、SMAD4)的失活和KRAS基因突变等相关;而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、CpG岛甲基化表型、MLH1基因的甲基化失活和MSI阳性表达等相关。这种隐藏在解剖部位表象下的分子特征差异会对治疗效果产生影响。原发肿瘤部位对疗效预测的价值 越来越多的证据表明,在转移性结直肠癌中原发瘤部位是重要的预后因素。有研究显示,左右半结直肠癌患者生存方面存在差异。早期一些小样本回顾性研究提示右半结肠癌预后相对较差,生存时间更短。2008年一项来自SEER数据库的大样本回顾性生存分析研究结果发现:右半结肠癌比左半结肠癌平均生存时间更短( 78 vs 89个月,P<0.001=,死亡率增加约5%(HR1.04)。2010年来自德国的一项研究显示:左半结肠癌术后5年生存率高于右半结肠癌(71% vs 67%,P<0.01=。结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,世界范围内其发病率、死亡率居所有恶性肿瘤的第3位。近年来,肿瘤的个体化治疗越来越受重视,鉴于结直肠癌是一类高度异质性疾病,左右半结肠癌无论在胚胎来源、解剖结构、临床特征、分子表型、疗效及预后方面均存在显著差异,因此,在临床治疗中,要把左右半结肠癌的这些特点充分考虑,使治疗更加个体化。参考来源:1. CSCO 结直肠癌诊疗指南 2019 版;2.孙志伟,张 晓东,沈琳等.转移性结直肠癌不同原发部位化疗疗效差异分析 [J].中华胃肠胃肠外科杂志,2016,19(10):35-39.
第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则为规范新型抗肿瘤药物临床应用,提高肿瘤合理用药水平,保障医疗质量和医疗安全,维护肿瘤患者健康权益,特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则。本指导原则涉及的新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。抗肿瘤药物临床应用的基本原则抗肿瘤药物的应用涉及临床多个学科,合理应用抗肿瘤药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及合理利用卫生资源的关键。抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性和患者治疗价值两大要素。抗肿瘤药物临床应用是否合理,基于以下两方面:有无抗肿瘤药物应用指征;选用的品种及给药方案是否适宜。一、病理组织学确诊后方可使用只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤,才有指征使用抗肿瘤药物。单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者,没有抗肿瘤药物治疗的指征。但是,对于某些难以获取病理诊断的肿瘤,如胰腺癌,其确诊可参照国家相关指南或规范执行。二、基因检测后方可使用现代抗肿瘤药物的一个显著特征,是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。最具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶抑制剂。目前,根据是否需要检测生物标志物,可以将常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物分为两大类(表1)。具体的检测生物标记物详见各章节。表1常用的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物病种需要检测靶点的药物不需要检测靶点的药物肺癌吉非替尼厄洛替尼埃克替尼马来酸阿法替尼奥希替尼克唑替尼塞瑞替尼纳武利尤单抗贝伐珠单抗重组人血管内皮抑制素盐酸安罗替尼肝癌甲苯磺酸索拉非尼瑞戈非尼胃癌曲妥珠单抗甲磺酸阿帕替尼胃肠道间质瘤甲磺酸伊马替尼瑞戈非尼苹果酸舒尼替尼胰腺神经内分泌瘤苹果酸舒尼替尼依维莫司结直肠癌西妥昔单抗贝伐珠单抗瑞戈非尼白血病甲磺酸伊马替尼达沙替尼尼洛替尼伊布替尼淋巴瘤利妥昔单抗西达本胺伊布替尼硼替佐米多发性骨髓瘤硼替佐米来那度胺沙利度胺骨髓增殖性疾病芦可替尼肾癌依维莫司甲苯磺酸索拉非尼苹果酸舒尼替尼阿昔替尼培唑帕尼乳腺癌曲妥珠单抗甲苯磺酸拉帕替尼黑色素瘤甲磺酸伊马替尼维莫非尼结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤依维莫司结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤依维莫司鼻咽癌尼妥珠单抗甲状腺癌甲苯磺酸索拉非尼对于有明确靶点的药物,须遵循基因检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准,特别是经过伴随诊断验证的方法。不得在未做相关检查的情况下盲目用药。三、严格遵循适应证用药抗肿瘤药物的药品说明书是抗肿瘤药物临床应用的法定依据,其规定的适应证经过了国家药品监督管理部门批准。抗肿瘤药物临床应用须遵循药品说明书,不能随意超适应证使用。相关药品的生产厂商,在拥有新的高级别循证医学证据的情况下,应当主动向国家药品监督管理部门申报,及时更新相应药品说明书,保证药品说明书的科学性、权威性,有效指导临床用药。特别是有条件快速批准上市的药品,更应当保证药品说明书的时效性。四、体现患者治疗价值现代临床肿瘤学高度重视恶性肿瘤患者的治疗价值。其核心思想是,在相同治疗成本前提下,使患者获得更长的生存时间和更好的生活质量。在抗肿瘤药物临床应用中,应当充分考虑抗肿瘤药物的效价比,优先选择有药物经济学评价和效价比高的药品。根据药物适应证、药物可及性和肿瘤治疗价值,将抗肿瘤药物分成两级。1.普通使用级:有明确的临床使用适应证、已列入《国家基本药物目录》《国家基本医疗保险药品目录》和国家谈判药品的抗肿瘤药物品种。2.限制使用级:有明确的临床使用适应证、未列入《国家基本药物目录》或《国家基本医疗保险药品目录》或国家谈判药品的抗肿瘤药物品种。五、特殊情况下的药物合理使用随着癌症治疗临床实践的快速发展,目前上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤患者的用药需求,药品说明书也往往滞后于临床实践,一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药品说明书中明确规定。在尚无更好治疗手段等特殊情况下,医疗机构应当制定相应管理制度、技术规范,对药品说明书中未明确、但具有循证医学证据的药品用法进行严格管理。特殊情况下抗肿瘤药物的使用应当仅限于三级医院授权的具有高级专业技术职称的医师,充分遵循患者知情同意原则,并且应当做好用药监测和跟踪观察。特殊情况下抗肿瘤药物使用采纳根据,依次是:其他国家或地区药品说明书中已注明的用法,国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南,国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南。六、重视药物相关性不良反应抗肿瘤药物的相关性毒副作用发生率较高,也容易产生罕见的毒副作用,因此抗肿瘤药物不良反应报告尤为重要。医疗机构应当建立药品不良反应、药品损害事件监测报告制度,并按照国家有关规定向相关部门报告。医疗机构应当将抗肿瘤药物不良反应报告纳入医疗质量考核体系,定期分析和报告抗肿瘤药物不良反应的动态和趋势。临床医师应当密切随访患者的用药相关毒性,并及时上报不良反应。抗肿瘤药物临床应用管理抗肿瘤药物临床应用管理的宗旨,是通过科学化、规范化、常态化的管理,促进抗肿瘤药物合理使用,达到安全、有效、经济治疗肿瘤疾病的目的。一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系各级医疗机构应当建立抗肿瘤药物临床应用管理体系,制定符合本机构实际情况的抗肿瘤药物临床应用管理制度,明确医疗机构负责人和各职能部门、临床科室负责人在抗肿瘤药物临床应用管理中的责任,并将其纳入医院评审评价、科室管理和医疗质量评估的考核指标,确保抗肿瘤药物临床应用管理得到有效实施。(一)设立抗肿瘤药物管理工作组。医疗机构应当在药事管理与药物治疗学委员会下设立抗肿瘤药物管理工作组,工作组成员包括医务、药学、临床科室、病理、信息管理、护理等负责人,共同管理本机构的抗肿瘤药物临床应用。(二)组建抗肿瘤药物临床应用管理专业技术团队。医疗机构应当组建包括肿瘤内科、肿瘤外科、放射治疗、病理学、临床药学、影像学、检验、护理等相关专业人员组成的专业技术团队,为抗肿瘤药物临床应用管理提供专业技术支持,对临床科室抗肿瘤药物临床应用进行技术指导和咨询,为医务人员和下级医疗机构提供抗肿瘤药物临床应用相关专业培训。不具备条件的医疗机构应当与上级医院合作,通过聘请兼职肿瘤专业医师,共享病理组织诊断、分子病理诊断平台等措施,以弥补抗肿瘤药物临床应用管理专业技术力量的不足。(三)制定抗肿瘤药物供应目录和处方集。医疗机构应当按照本指导原则的要求,确定抗肿瘤药物供应目录的品种、品规数量。抗肿瘤药物购用品种遴选应当以确保临床合理需要为目标,优先选择《国家基本药物目录》、国家谈判品种、高级别循证医学证据多以及权威指南推荐的品种。应当对抗肿瘤药物供应目录定期评估,及时清退存在安全隐患、性价比差和违规使用情况频发的品种或品规。临时采购抗肿瘤药物供应目录之外品种应有充分理由,并按相关制度和程序备案。(四)抗肿瘤药物临床应用监测。医疗机构应当定期对抗肿瘤药物临床应用基本情况进行监测。院、科两级定期进行监测的项目包括:(1)住院患者抗肿瘤药物使用率和限制使用级抗肿瘤药物使用率;(2)抗肿瘤药物不良反应报告率;(3)抗肿瘤药物品种、剂型、规格、使用量、使用金额,抗肿瘤药物占药品总费用的比例;(4)分级管理制度的执行情况;(5)临床医师抗肿瘤药物使用合理性评价。(五)信息化管理。医疗机构应当充分利用信息化管理手段,通过信息技术对抗肿瘤药物临床应用进行科学化管理,具体体现在以下几方面。1.抗肿瘤药物管理制度、临床诊疗指南、监测数据等相关信息的发布。2.抗肿瘤药物合理应用与管理的网络培训与考核。3.实行医师抗肿瘤药物处方权限和药师抗肿瘤药物处方调剂资格管理。4.对处方医师提供科学的实时更新的药品信息。5.通过实施电子处方系统,整合患者病史、病理组织学和分子病理学结果报告、实验室辅助检查结果、药物处方信息和临床诊治指南等形成电子化抗肿瘤药物处方系统,按照《处方管理办法》和《医疗机构处方审核规范》加强对处方、医嘱的审核,促进临床合理用药。6.加强医嘱管理,实现抗肿瘤药物临床应用全过程控制和监测,做到抗肿瘤药物处方开具和执行的动态监测。7.实现院、科两级抗肿瘤药物使用率、使用情况、不良反应报告率等指标信息化手段实时统计、分析、评估和预警。二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理抗肿瘤药物临床应用的分级管理是抗肿瘤药物管理的核心策略,有助于减少抗肿瘤药物过度使用或使用不足。医疗机构应当建立健全抗肿瘤药物临床应用分级管理制度,按照“普通使用级”和“限制使用级”的分级原则,明确各级抗肿瘤药物临床应用的指征,落实各级医师应用抗肿瘤药物的处方权限。(一)抗肿瘤药物分级原则。根据安全性、疗效、价格等因素,将抗肿瘤药物分为两级,即普通使用级和限制使用级。各医疗机构应当将抗肿瘤药物分级管理纳入医疗质量考核体系中。(二)处方权限与临床应用。1.根据本指导原则,二级以上医院按年度对医师和药师进行抗肿瘤药物临床应用知识和规范化管理的培训,按专业技术职称授予医师相应处方权和药师肿瘤药物处方调剂资格。如,初级和中级职称的医师具有普通使用级抗肿瘤药物的处方权,副高及以上职称的医师具有限制使用级抗肿瘤药物的处方权。2.限制使用级抗肿瘤药物的临床应用应当加以控制。临床应用限制使用级抗肿瘤药物应当严格掌握用药指征,由具有相应处方权医师开具处方,同时,由具有抗肿瘤药物临床应用经验、具备高级专业技术职称任职资格的抗肿瘤药物临床合理应用专家组审核后使用,抗肿瘤药物临床合理应用专家组可由肿瘤专科医师、抗肿瘤专业临床药师、病理医师等组成。如特殊情况下越级使用了限制使用级抗肿瘤药物,需在24小时内进行补办手续,并由具备高级专业技术职称任职资格的医师审核。三、细胞或组织病理学诊断在没有获得细胞或组织病理学诊断之前,医师不能开具抗肿瘤药物进行治疗,应当根据细胞或组织病理学结果合理选用抗肿瘤药物。因此,需要重视加强病理科和相关科室建设,提高细胞或组织病理学诊断能力、效率和准确性,促进目标治疗、减少经验治疗,以达到肿瘤精准治疗的目的。从事病理组织学和分子病理学诊断的科室,应当具备以下条件:(1)检测项目涵盖病理形态学诊断、免疫组化(IHC)、RT-PCR、FISH等,有条件的可开展高通量基因测序;(2)配备相应设备及专业技术人员;(3)制定细胞或组织病理学诊断各环节的质量控制流程规范;(4)使用国家药品监督管理局批准的仪器设备和诊断试剂;(5)加强临床实验室室内质量控制,定期参加国家或省级临床检验中心组织的室间质量评价。四、培训、评估和督查(一)加强各级人员抗肿瘤药物临床应用和管理培训。医疗机构应当强化对医师、药师等相关人员的培训,提倡遵循本指导原则和基于循证医学证据的恶性肿瘤诊治指南,严格掌握抗肿瘤药物应用的适应证,减少经验治疗,尽量做到精准治疗以确保抗肿瘤药物应用适应证、品种选择、给药途径、剂量和疗程对患者是适宜的。(二)评估抗肿瘤药物使用合理性。1.根据医疗机构实际情况及各临床科室不同专业特点,科学设定医院和科室的抗肿瘤药物临床应用控制指标,对抗肿瘤药物使用趋势进行分析。2.重视抗肿瘤药物处方、医嘱的专项点评。抗肿瘤药物管理工作组应组织肿瘤专业、病理学专业和临床药学等相关专业技术人员组成点评小组,结合医院实际情况设定点评目标,重点关注限制使用级抗肿瘤药物的用药、各科室抗肿瘤药物应用情况以及严重和新的不良反应报告情况。(三)反馈与干预。根据点评结果对不合理使用抗肿瘤药物的突出问题在本机构范围内进行通报,对责任人进行约谈,对问题频发的责任人,按照有关法律法规和相关规定进行处罚。1.抗肿瘤药物管理工作组应当根据处方点评结果,研究制定具有针对性的临床用药质量管理等药事管理改进措施,并责成相关部门和科室予以落实。2.抗肿瘤药物管理工作组应当对存在问题的相关科室、个人进行重点监测以跟踪其改进情况,通过“监测-反馈-干预-追踪”模式,促进抗肿瘤药物临床应用的持续改进。(四)加强督导检查。卫生健康行政部门应当将医疗机构抗肿瘤药物临床应用情况纳入医疗机构考核指标体系;将抗肿瘤药物临床应用情况作为医疗机构定级、评审、评价的重要指标。各级卫生健康行政部门应当建立抗肿瘤药物临床应用情况公布和诫勉谈话制度,对本行政区域内医疗机构抗肿瘤药物应用情况进行监测,定期向本行政区域进行社会公布,并报上级卫生健康行政部门备案。第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则呼吸系统肿瘤用药一、吉非替尼通用名:吉非替尼片制剂与规格:片剂:250mg适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。合理用药要点:1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR敏感突变。2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先。3.治疗期间因药物毒性不可耐受时,可在同一代药物之间替换,如疾病进展则不能在同一代药物之间替换。4.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案。5.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻;应特别注意间质性肺炎、肝脏毒性和眼部症状的发生。6.避免与CYP3A4诱导剂(如,苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草)联合使用。避免与CYP3A4酶抑制剂(如酮康唑、异烟肼)等联合使用,其联合使用可能导致血药浓度升高而增加不良反应。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。能显著且持续升高胃液pH值的药物有可能会降低吉非替尼的血药浓度,从而降低吉非替尼疗效。※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰※注:本指导原则“合理用药要点”带※部分为特殊情况下的药物合理使用专家共识。竭,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。一旦病情缓解,必须补充进行EGFR突变的组织检测。二、厄洛替尼通用名:盐酸厄洛替尼片制剂与规格:片剂:150mg适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。合理用药要点:1.厄洛替尼一线或维持使用于晚期或转移性NSCLC患者的治疗时,必须对患者的EGFR突变进行评估,选用经过国家药品监督管理局批准的检测方法检测到敏感突变。2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者可考虑使用厄洛替尼。3.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案。4.CYP3A4抑制剂会使其暴露增加。同时CYP3A4诱导剂如利福平也应避免使用,若使用时可考虑增加厄洛替尼剂量。5.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻。应特别注意间质性肺炎、肝功能异常和眼部症状的发生。6.吸烟会导致厄洛替尼的暴露量降低,建议患者戒烟。※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌患者可考虑使用。一旦病情缓解,必须补充进行EGFR突变的组织检测。三、埃克替尼通用名:盐酸埃克替尼片制剂与规格:片剂:125mg适应证:EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。合理用药要点:1.针对一线治疗,用药前进行EGFR基因突变检测,组织和液体检测均可,组织检测优先。2.有脑转移的EGFR基因突变的NSCLC患者,可优先选择埃克替尼。3.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案。4.一线接受化疗失败的患者,二、三线可考虑使用埃克替尼,但不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者。5.不良反应主要为常见的I、Ⅱ度皮疹和腹泻,应特别关注间质性肺炎的发生。6.埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢,对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用。※7.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,如果血液检测EGFR基因突变仍为阴性,在充分知情的情况下,对不吸烟的肺腺癌可考虑使用。一旦病情缓解,必须补充进行EGFR基因突变的组织检测。四、马来酸阿法替尼通用名:马来酸阿法替尼片制剂与规格:片剂:30mg、40mg适应证:1.具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),既往未接受过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗。2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。合理用药要点:1.一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者,用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR基因敏感突变。肿瘤组织和血液均可用于EGFR基因突变检测,但组织检测优先。2.虽然药品说明书显示马来酸阿法替尼不需进行基因检测可用于二线治疗含铂化疗期间或化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者,但仍然不推荐用于EGFR基因突变阴性的患者。3.对于非常见EGFR基因突变患者,优先使用马来酸阿法替尼。4.推荐剂量为40mg,每日一次,可根据患者耐受性进行剂量调整,剂量调整方案见表2。5.对于年老体弱患者,可使用30mg作为推荐剂量。6.马来酸阿法替尼不应与食物同服,应当在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用。7.用药期间必须注意腹泻、皮肤相关不良反应、间质性肺炎等不良事件。8.如需要使用P-糖化蛋白(P-gp)抑制剂,应采用交错剂量给药,尽可能延长与马来酸阿法替尼给药的间隔时间。表2马来酸阿法替尼推荐剂量调整方案CTCAEa药物相关不良事件马来酸阿法替尼的建议给药量1级或2级不中断b不调整剂量2级(延长c或不耐受)或≥3级中断直到恢复至0/1级b以减量10mg递减继续da美国国立癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准3.0版。b发生腹泻时,应立即使用抗腹泻药物(如洛哌丁胺),并且对于持续腹泻的情况应继续用药直到腹泻停止。c腹泻>48小时和/或皮疹>7天。d如果患者不能耐受每天20mg,应考虑永久停用本品。五、奥希替尼通用名:甲磺酸奥希替尼片制剂与规格:片剂:40mg、80mg适应证:本品适用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。合理用药要点:1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。2.肿瘤组织和血液均可用于T790M突变检测,但组织检测优先。EGFR突变的脑转移患者推荐优先使用。3.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻,应特别注意间质性肺炎的发生。4.避免与CYP3A4诱导剂(如,苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草)联合使用。※5.在某些肿瘤急症的情况下如脑转移昏迷或呼吸衰竭,如果血液检测T790M仍为阴性,在充分知情的情况下,可考虑使用。一旦病情缓解,必须补充进行EGFR突变的组织检测。※6.确认脑膜转移的患者,且T790M检测为阴性,在充分知情的情况下,可考虑使用。六、克唑替尼通用名:克唑替尼胶囊制剂与规格:胶囊:200mg、250mg适应证:1.间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。2.ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。合理用药要点:1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的ROS1或ALK检测方法检测到的ROS1阳性或者ALK阳性。2.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案。3.用药期间必须注意常见的肝功能异常和视觉异常,在治疗开始的最初两个月应每周检测一次,之后每月检测一次患者的肝功能,严重肝损伤患者禁用。4.如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(NCICTCAE,第4.0版)规定的严重程度为3级或4级的不良事件,需一次或多次减少剂量,按以下方法减少剂量:(1)第一次减少剂量:口服,200mg,每日两次;(2)第二次减少剂量:口服,250mg,每日一次;如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服。5.目前CYP3A抑制剂对稳态克唑替尼暴露量影响程度尚不确定。克唑替尼是一种CYP3A的中度抑制剂。体外研究表明,尽管克唑替尼是CYP2B6底物代谢的介导抑制剂,但在临床上不会发生药物相互作用。※6.用于cMET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者。七、贝伐珠单抗通用名:贝伐珠单抗注射液制剂与规格:针剂:100mg(4ml)/瓶、400mg(16ml)/瓶适应证:贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC患者的一线治疗。合理用药要点:1.贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞状细胞癌的治疗。2.有严重出血或者近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管的患者不应接受贝伐珠单抗治疗。3.贝伐珠单抗与卡铂和紫杉醇联合用药最多6个周期,随后给予贝伐珠单抗单药治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。目前除贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇一线治疗外,贝伐珠单抗联合铂类/培美曲塞一线治疗也有部分循证依据。4.贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg,每3周给药一次。也可以使用7.5mg/kg,每3周给药一次。5.出现以下情况,停止使用贝伐珠单抗:(1)胃肠道穿孔(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿),内脏瘘形成。(2)需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症。(3)重度出血(例如需要干预治疗)。(4)重度动脉血栓事件。(5)危及生命(4级)的静脉血栓栓塞事件,包括肺栓塞。(6)高血压危象或高血压脑病。(7)可逆性后部脑病综合征(PRES)。(8)肾病综合征。6.如果出现以下状况,需暂停使用贝伐珠单抗:(1)择期手术前4~6周。(2)药物控制不良的重度高血压。(3)中度到重度的蛋白尿需要进一步评估。(4)重度输液反应。八、重组人血管内皮抑制素通用名:重组人血管内皮抑制素注射液制剂与规格:针剂:15mg(3ml)/瓶适应证:本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ~Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。合理用药要点:1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。2.有严重心脏病或病史者慎用,本品临床使用过程中应定期检测心电图。3.本品适用于初治或复治的Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者,目前没有循证证据支持本品用于小细胞肺癌的治疗。九、盐酸安罗替尼通用名:盐酸安罗替尼胶囊制剂与规格:胶囊:8mg、10mg、12mg适应证:本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的患者,在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。合理用药要点:1.使用盐酸安罗替尼前无需进行基因检测,但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者,在开始盐酸安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者禁用。3.盐酸安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险,因此具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。4.老年患者(65岁以上)使用盐酸安罗替尼时,无需调整用药剂量。5.用药期间应密切关注高血压的发生,常规降压药物可有效控制患者血压。6.避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂和诱导剂联用,如利福平、地塞米松、克拉霉素、酮康唑等。十、塞瑞替尼通用名:塞瑞替尼胶囊制剂与规格:胶囊:150mg适应证:本品适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。合理用药要点:1.用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的ALK检测方法检测到的ALK阳性。2.治疗过程中影像学显示缓慢进展但临床症状未发生恶化的患者,可以继续使用原药物;发生局部进展的患者,可以继续使用原药物加局部治疗;对于快速进展的患者,建议改换为其他治疗方案。3.本品的推荐剂量为每日一次,每次450mg,每天在同一时间口服给药,药物应与食物同时服用。4.如果忘记服药,且距下次服药时间间隔12小时以上时,患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐,患者不应服用额外剂量,但应继续服用下次计划剂量。5.用药期间须注意胃肠道不良反应、肝毒性、间质性肺炎/非感染性肺炎、心律失常、高血糖等不良反应。6.本品治疗期间应避免联合使用强效CYP3A抑制剂。如果必须同时使用强效CYP3A抑制剂,则应将塞瑞替尼的剂量减少约三分之一,取整至最接近的150mg整数倍剂量。7.如果本品与抑制P-gp的药物联合使用,可能导致本品浓度升高。联合使用P-gp抑制剂时应谨慎,注意监测不良反应。※8.基于ASCEND-4研究,ALK阳性的NSCLC可选择塞瑞替尼作为一线治疗。※9.基于一项Ⅱ期临床研究,在经化疗治疗后的ROS1重排的NSCLC患者可选择塞瑞替尼进行治疗。十一、纳武利尤单抗通用名:纳武利尤单抗注射液制剂与规格:针剂:40mg(4ml)/瓶,100mg(10ml)/瓶适应证:本品单药适用于既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的二线治疗,需排除EGFR基因突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合的患者。合理用药要点:1.局部晚期或转移性NSCLC成人患者,既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受。2.患者必须为EGFR阴性和ALK阴性。3.只要观察到临床获益,应继续纳武利尤单抗治疗,直至患者不能耐受。有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使有疾病进展的初步证据,基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。4.纳武利尤单抗在中国基于CheckMate 078研究,获批的剂量是3mg/kg,每2周一次,60分钟输注。在欧美,基于PPK研究,纳武利尤单抗已经获批固定剂量,480mg,每4周一次或者240mg,每2周一次,30分钟输注。5.根据个体患者的安全性和耐受性,可暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。6.发生4级或复发性3级不良反应,虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应,应永久性停用纳武利尤单抗。7.老年患者(≥65岁)无需调整剂量。8.轻或中度肾损伤患者无需调整剂量。重度肾损伤患者的数据有限。9.轻或中度肝损伤患者无需调整剂量,没有对重度肝损伤患者进行本品的相关研究,重度(总胆红素>3倍ULN和任何AST)肝损伤患者必须慎用本品。10.纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生,应持续进行患者监测(至少至末次给药后5个月)。11.对于疑似免疫相关性不良反应,应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度,应暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素。若使用糖皮质激素免疫抑制疗法治疗不良反应,症状改善后,需至少1个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了糖皮质激素但仍恶化或无改善,则应增加非糖皮质激素性免疫抑制治疗。12.在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制治疗期间,不可重新使用纳武利尤单抗治疗。13.如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应,必须永久停止纳武利尤单抗治疗。14.纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体,因单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢,因此,合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学性质。15.纳武利尤单抗注射液每毫升含0.1mmol(或2.5mg)钠,在对控制钠摄入的患者进行治疗时应考虑这一因素。消化系统肿瘤用药一、瑞戈非尼通用名:瑞戈非尼片制剂与规格:片剂:40mg适应证:1.既往接受过甲苯磺酸索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。2.既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性胃肠道间质瘤患者。3.既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(CRC)患者。合理用药要点:1.用药前无需进行基因检测。2.药品说明书推荐剂量为160mg口服,每日一次,用药3周停药1周。基于个人的安全及耐受性考虑,可能需要中断或降低剂量,也可以考虑采用80~120mg起始剂量逐渐递增。3.亚洲人群最常见不良反应为手足皮肤反应、肝功能异常(高胆红素血症、ALT升高、AST升高)和高血压,同时,还要注意疼痛、乏力、腹泻、食欲下降及进食减少等不良反应;最严重的不良反应为重度肝损伤、出血及胃肠道穿孔及感染;有血栓、栓塞病史者应审慎使用。4.对瑞戈非尼任一活性物质或辅料有超敏反应的患者禁用。5.与CYP3A4活性的强抑制剂(如克拉霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑),强UGT1A9抑制剂(如甲灭酸、二氟尼柳和尼氟酸),强CYP3A4诱导剂(利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和贯叶连翘),需尽量避免同时使用。二、甲苯磺酸索拉非尼通用名:甲苯磺酸索拉非尼片制剂与规格:片剂:0.2g适应证:治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。合理用药要点:1.用药期间最常见的不良反应有腹泻、乏力、脱发、感染、手足皮肤反应、皮疹。2.推荐服用剂量为每次0.4g、每日两次,空腹或伴低脂、中脂饮食服用,对疑似不良反应的处理包括暂停或减少用量,如需减少剂量,甲苯磺酸索拉非尼的剂量减为每日一次,每次0.4g,口服。3.与通过UGT1A1途径代谢/清除的药物(如伊立替康)、多西他赛联合应用时需谨慎。与华法林合用时应定期检测INR值。4.目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中甲苯磺酸索拉非尼与介入治疗如肝动脉栓塞化疗(TACE)比较的随机对照临床研究数据,因此尚不能明确本品相对介入治疗的优劣,也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用甲苯磺酸索拉非尼是否有益。5.TACTICS研究(NCT01217034)证实首次TACE联合索拉非尼较甲苯磺酸索拉非尼组获益更佳。三、曲妥珠单抗通用名:注射用曲妥珠单抗制剂与规格:针剂:440mg(20ml)/瓶适应证:本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者,对于顺铂和氟尿密啶类进展,而未使用过曲妥珠单抗的HER2阳性的转移性胃癌患者,可以考虑曲妥珠单抗联合其他有效的化疗药物治疗;曲妥珠单抗只能用于HER2阳性的转移性胃癌患者,HER2阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。合理用药要点:1.在本品治疗前,应进行HER2检测,相关检测应使用国家药品监督管理局批准的检测方法。2.曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数(LVEF)的检测,治疗期间须经常密切监测LVEF。3.胃癌治疗过程中患者出现充血性心力衰竭、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺部反应时,要中断或停止曲妥珠单抗的治疗。四、甲磺酸阿帕替尼通用名:甲磺酸阿帕替尼片制剂与规格:片剂:0.25g、0.375g、0.425g适应证:既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者,且患者接受甲磺酸阿帕替尼治疗时一般状况良好。合理用药要点:1.药品说明书推荐剂量为850mg,每日一次。对于体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者,为了确保患者的安全性和提高依从性,可以适当降低起始剂量,先从500mg开始服药,服用1~2周后再酌情增加剂量。2.使用过程中出现3~4级不良反应时,建议暂停用药,并对症处理,待症状缓解恢复到1级以内,随后降低剂量服用。3.用药期间必须特别关注血压升高、蛋白尿、手足皮肤反应、出血、心脏毒性、肝脏毒性等不良反应。4.慎与CYP3A4代谢药物、CYP2C9代谢药物、延长QT间期的药物同时使用。五、苹果酸舒尼替尼通用名:苹果酸舒尼替尼胶囊制剂与规格:胶囊:12.5mg、25mg、37.5mg、50mg适应证:1.甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤患者。2.不可切除的、转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者。合理用药要点:1.每日推荐最高剂量50mg,服药4周、停药2周,与进食无相关性;若必须与CYP3A4抑制剂联合使用,剂量可减至37.5mg;若必须与CYP3A4诱导剂联合使用,最大剂量不超过87.5mg。2.用药期间必须注意常见的不良反应,例如:白细胞减少、腹泻、乏力、手足综合征;潜在严重的不良反应为肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全。3.若出现充血性心力衰竭的临床表现,建议停药;无充血性心力衰竭临床证据但射血分数<50%以及射血分数低于基线20%的患者也应停药和/或减量。4.可延长QT间期,且呈剂量依赖性。应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或有相应基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。5.使用期间如果发生严重高血压,应暂停使用,直至高血压得到控制。6.避免同时使用CYP3A4抑制剂、诱导剂。六、甲磺酸伊马替尼通用名:甲磺酸伊马替尼片制剂与规格:片剂:0.1g适应证:1.用于治疗不能切除和/或发生转移的胃肠道间质瘤成人患者。2.用于Kit(CD117)阳性胃肠道间质瘤手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。合理用药要点:1.用药期间必须注意常见的不良反应,例如:体液潴留、恶心、腹泻、皮疹、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、疼痛性肌痉挛、以及肝功能损伤。2.肝功能损害者慎用本药物,避免同时使用CYP3A4抑制剂、诱导剂,尤其需要警惕与对乙酰氨基酚类药物联合使用。3.治疗后若未能获得满意疗效,如果没有严重药物不良反应,剂量可增加到每天0.6~0.8g;若患者从本药持续获益,可持续接受本药治疗。4.对于潜在可切除的胃肠道间质瘤患者,甲磺酸伊马替尼新辅助治疗也可令患者获益。七、依维莫司通用名:依维莫司片制剂与规格:片剂:2.5mg、5mg、10mg适应证:不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺、胃肠道或肺源神经内分泌瘤成人患者。合理用药要点:1.用药期间必须注意常见的不良反应,包括口腔炎、皮疹、疲劳、腹泻、感染、恶心、食欲下降、贫血、味觉障碍、周围水肿、高血糖和头痛。2.非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括本品)的类效应。对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中观察到的过敏反应表现包括但不限于:呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿(例如:伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀)。3.同时使用血管紧张素转换酶抑制剂的患者,可能发生血管性水肿(如气道或舌肿胀,伴有或不伴有呼吸道损害)的风险升高。4.在本品治疗期间应避免接种活疫苗,例如流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗等,避免与接种过活疫苗的人密切接触。5.应避免合并使用强效CYP3A4/或P-糖蛋白抑制剂、CYP3A4强效诱导剂。八、贝伐珠单抗通用名:贝伐珠单抗注射液制剂与规格:针剂:100mg(4ml)/瓶适应证:1.转移性结直肠癌。2.贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。合理用药要点:1.转移性结直肠癌患者的一、二线治疗,可选择贝伐珠单抗+化疗。2.一线使用贝伐珠单抗治疗病情进展的患者,二线转换化疗方案但可继续使用贝伐珠单抗。3.一线使用贝伐珠单抗治疗病情控制后,可选择贝伐珠单抗±氟尿嘧啶类药物维持治疗直至病情进展。4.转移性结直肠癌贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为:联合FOLFOX/FOLFIRI化疗方案时,5mg/kg,每两周给药一次。联合XELOX化疗方案时,7.5mg/kg,每三周给药一次。5.贝伐珠单抗稀释后采用静脉输注的方式给药,首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好,则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性,那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。6.在老年人中应用时不需要进行剂量调整。7.出现以下情况,停止使用贝伐珠单抗:胃肠道严重不良反应(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿),涉及到内脏瘘形成;需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症;严重出血(例如需要干预治疗);严重动脉血栓事件;高血压危象或高血压脑病;可逆性后部白质脑病综合征(RPLS);肾病综合征。8.如果出现以下状况,需暂停使用贝伐珠单抗:择期手术前6周;药物控制不良的严重高血压;中度到重度的蛋白尿需要进一步评估;严重输液反应。9.不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。10.不能采用静脉内推注或快速注射。11.贝伐珠单抗配制,用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4~16.5mg/ml之间。12.贝伐珠单抗禁止冷冻保存,禁止摇动。应避光,2~8℃在原包装中保存和运输。13.在2~30℃条件下,0.9%的氯化钠溶液中,贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48个小时。产品配制后在2~8℃条件下的保存时间不宜超过24小时。九、西妥昔单抗通用名:西妥昔单抗注射液制剂与规格:针剂:100mg(20ml)/瓶适应证:用于治疗表达EGFR、RAS基因野生型的转移性结直肠癌,与伊立替康联合用于经含伊立替康治疗失败后的患者。合理用药要点:1.用药前必须使用经过验证的方法检测RAS基因状态,RAS基因野生型是接受西妥昔单抗治疗的先决条件,本品不用于治疗RAS基因突变型或RAS状态不明的患者。2.转化性治疗:结直肠癌患者合并肝转移和/或肺转移,潜在可切除,可选择西妥昔单抗联合化疗(RAS野生型)。3.姑息治疗:转移性结直肠癌患者(RAS野生型)一、二线治疗,尤其是左半肠癌患者,可选择西妥昔单抗+化疗。对一、二线治疗中没有使用西妥昔单抗的患者(RAS野生型),可选择西妥昔单抗联合伊立替康化疗。4.如果初始使用西妥昔单抗治疗,在二线或者随后的治疗中均不应再使用西妥昔单抗治疗。5.本品常可引起不同程度的皮肤毒性反应,主要表现为痤疮样皮疹,此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒性反应无需调整剂量,发生重度皮肤毒性反应者,应酌情减量。6.严重的输液反应发生率为3%,致死率低于0.1%。其中90%发生于第一次使用时,以突发性气道梗阻、荨麻疹和低血压为特征。首次滴注本品之前,患者必须接受抗组胺药物和糖皮质激素类药物的治疗,建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。7.仅对肝肾功能正常的患者(血清肌酐≤正常值上限的1.5倍,转氨酶≤正常值上限的5倍,胆红素≤正常值上限的1.5倍)进行过本品的相关研究。8.本品应贮藏在冰箱中(2~8℃),禁止冷冻,开启后应立即使用。※9.与FOLFOX联合用于一线治疗RAS基因野生型、表达EGFR基因的转移性结直肠癌(已有Ⅲ期临床结果,正在申报中国适应证)。※10.与FOLFIRI联合用于一线治疗RAS基因野生型、表达EGFR的转移性结直肠癌(美国FDA已批准的适应证)。血液肿瘤用药一、甲磺酸伊马替尼通用名:甲磺酸伊马替尼片,甲磺酸伊马替尼胶囊制剂与规格:(1)片剂:100mg、400mg;(2)胶囊:50mg、100mg适应证:用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期;联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的儿童患者;用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的成人患者;用于治疗嗜酸粒细胞增多综合征(HES)和/或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIP1L1-PDGFRα融合基因的成年患者;用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者。合理用药要点:1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病,或伴有PDGFR基因重排的髓系增殖性肿瘤。2.应当按照相关疾病指南,治疗前做基线评估,治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子生物学反应。3.根据不同疾病种类和分期,选择初始治疗剂量,治疗中根据疗效和不良反应调整剂量。4.常见不良事件(>10%)为中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,头痛,消化不良,水肿,体重增加,恶心,呕吐,肌肉痉挛,肌肉骨骼痛,腹泻,皮疹,疲劳和腹痛。5.治疗期间因毒性不可耐受或耐药时,可选择二代药物替换。6.CYP3A4抑制剂和诱导剂会影响甲磺酸伊马替尼暴露剂量,合并用药需谨慎。※7.甲磺酸伊马替尼用于初治Ph+急性淋巴细胞白血病(全球其他国家已批准的适应证)。二、达沙替尼通用名:达沙替尼片制剂与规格:片剂:20mg、50mg、70mg、100mg适应证:对甲磺酸伊马替尼耐药,或不耐受的费城染色体阳性慢性髓细胞白血病慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。合理用药要点:1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病。2.应该按照相关疾病指南,治疗前做基线(包括BCR-ABL突变)评估,治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子学反应。3.根据不同疾病种类和分期,选择初始治疗剂量,治疗中根据疗效和不良反应调整剂量。4.常见不良事件为中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,胸腔积液,头痛,腹泻,疲劳等,少数有肺动脉高压。5.本品是CYP3A4的底物,与强效抑制CYP3A4的药物同时使用可增加本品的暴露剂量。因此,不推荐同时经全身给予强效的CYP3A4抑制剂。如果无法避免合并用药,则应对毒性反应进行密切监测。三、尼洛替尼通用名:尼洛替尼胶囊制剂与规格:胶囊:150mg、200mg适应证:1.新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)慢性期成人患者。2.对既往治疗(包括甲磺酸伊马替尼)耐药或不耐受的费城染色体阳性的Ph+CML慢性期或加速期成人患者。合理用药要点:1.尼洛替尼不可用于低血钾、低血镁或长QT综合征的患者。在使用尼洛替尼以前必须纠正低钾和低镁,并定期进行监测。2.避免合用已知的可延长QT间期的药物和CYP3A4的强效抑制剂。3.有肝功能损害的患者建议减量。4.在开始给药前、开始给药后7天以及之后时间里定期进行心电图检查以监测QTc,并且在任何进行剂量调整时也应如此。四、利妥昔单抗通用名:利妥昔单抗注射液制剂与规格:针剂:100(10ml)/瓶、500mg(50ml)/瓶适应证:1.复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤(国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤)的治疗。2.先前未经治疗的CD20阳性Ⅲ~Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤,患者应与化疗联合使用。3.CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)8个周期联合治疗。合理用药要点:1.接受利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应,主要在首次输注时发生,症状可表现为:恶心、瘙痒、发热、风疹/皮疹、畏寒、热病、寒战、喷嚏、血管神经性水肿、咽喉刺激、咳嗽和支气管痉挛,同时伴有或不伴有与药物治疗相关的低血压或高血压。每次滴注利妥昔单抗前应预先使用抗过敏药物。如果所使用的治疗方案不包括皮质激素时,还应该预先使用糖皮质激素。2.在接受利妥昔单抗和细胞增殖抑制药化疗的患者中,已报告发生乙型肝炎再激活的病例。应在开始利妥昔单抗治疗前对所有患者根据当地指南进行乙肝病毒(HBV)的筛查,至少应包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗体(HBcAb)指标。不应对活动性乙肝患者使用利妥昔单抗进行治疗。3.禁用于严重活动性感染或免疫应答严重损害(如低球蛋白血症,CD4或CD8细胞计数严重下降)患者及严重心衰[纽约心脏病学会(NYHA)分类Ⅳ级]患者;妊娠期间禁止利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合用药。4.对用药患者进行严密监护,监测是否发生细胞因子释放综合征及肿瘤溶解综合征。5.预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查。6.瓶装制剂保存在2~8℃。五、西达本胺通用名:西达本胺片制剂与规格:片剂:5mg适应证:适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。合理用药要点:1.成人推荐每次服药30mg,每周服药两次,两次服药间隔不应少于3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等),早餐后30分钟服用。若病情未进展或未出现不能耐受的不良反应,建议持续服药。2.剂量调整:3级或4级中性粒细胞减少(中性粒细胞计数<1.0×109/L)、血小板减少(血小板计数<50.0×109/L)、贫血(血红蛋白降低至<8.0g/dl)时,暂停用药。待中性粒细胞绝对值恢复至≥1.5×109/L、血小板恢复至≥75.0×109/L、血红蛋白恢复至≥9.0g/dl,并经连续两次检查确认,可继续治疗。如之前的不良反应为3级,恢复用药时可采用原剂量或剂量降低至20mg/次;如之前的不良反应为4级,恢复用药时剂量应降低至20mg/次。3.常见不良反应有:血液学不良反应,包括血小板计数减少、白细胞或中性粒细胞计数减少、血红蛋白降低;全身不良反应,包括乏力、发热;胃肠道不良反应,包括腹泻、恶心和呕吐;代谢及营养系统不良反应,包括食欲下降、低钾血症和低钙血症;以及头晕、皮疹等;极少数患者心电图会出现Q-T间期延长。4.妊娠期女性患者、严重心功能不全患者(NYHA心功能不全分级Ⅳ级)禁用。六、伊布替尼通用名:伊布替尼胶囊制剂与规格:胶囊:140mg适应证:1.单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。2.单药适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。3.复发难治的华氏巨球蛋白血症,边缘区淋巴瘤及non-GCB亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤。合理用药要点:1.用药前必须明确诊断套细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病,根据诊断不同,治疗剂量不同。2.应该按照相关疾病指南,治疗前做基线评估,治疗期间定期监测治疗反应及毒性。3.治疗MCL的推荐剂量为560mg,每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性;治疗CLL/SLL的推荐剂量为420mg,每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。4.轻度肝损伤患者(Child-Pugh A级)的推荐剂量是每天140mg。中度或重度肝损伤患者(Child-Pugh B级和C级)应避免使用。5.口服给药,每日一次,每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。如果未在计划时间服用本品,可以在当天尽快服用,第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。6.出现任何≥3级非血液学毒性、≥3级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者4级血液学毒性时,应中断治疗。待毒性症状消退至1级或基线水平(恢复)时,可以起始剂量重新开始治疗。如果该毒性再次发生,应将剂量减少140mg,如有需要,可以考虑再减少140mg。如果在两次剂量降低后该毒性仍然存在或再次发生,应停用。7.接受本药治疗的MCL患者最常发生的不良反应(≥20%)是腹泻、出血(如青肿)、疲乏、骨骼肌肉疼痛、恶心、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。最常见的3级或4级不良反应(≥5%)是中性粒细胞减少症、血小板减少症、感染性肺炎和贫血。接受本药治疗的CLL或SLL患者最常发生的不良反应(≥20%)是中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、腹泻、骨骼肌肉疼痛、恶心、皮疹、青肿、疲乏、发热和出血。8.避免与强效或中效CYP3A抑制剂同时给药,可考虑使用CYP3A抑制作用较小的替代药物。9.用药期间禁止服用塞尔维亚橙或葡萄柚。※10.一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤,巨球蛋白血症,难治复发边缘区淋巴瘤,慢性移植物抗宿主病(美国FDA批准的其他适应证)。七、硼替佐米通用名:注射用硼替佐米制剂与规格:针剂:1mg、3.5mg适应证:1.复发套细胞淋巴瘤。2.初治及复发难治性多发性骨髓瘤。合理用药要点:1.应用硼替佐米为基础的方案进行治疗要注意进行神经系统症状(包括肠梗阻)、病毒激活、血液系统骨髓抑制等的监控。2.肾功能损伤患者使用无需减量,进行透析的患者应在透析后使用。3.本品是CYP3A4的底物,与强效抑制CYP3A4的药物同时使用可增加本品的暴露剂量。因此,不推荐同时经全身给予强效的CYP3A4抑制剂。如果无法避免合并用药,则应对毒性反应进行密切监测。4.硼替佐米皮下注射具有与静脉推注同样的疗效,且神经病变发生率更低。5.多发性骨髓瘤需要具有治疗指征,即以下其中之一:肾功能异常、血钙升高、贫血及骨质破坏、血清游离轻链比值大于100、骨髓中克隆浆细胞大于60%、核磁证实2处或以上骨质破坏才需要治疗。不符合以上标准的冒烟性多发性骨髓瘤目前不建议进行治疗,包括硼替佐米的治疗。※6.硼替佐米应用于初治套细胞淋巴瘤(FDA已获批,基于LYM-3002研究)。※7.华氏巨球蛋白血症(FDA已批准)。※8.其他罕见浆细胞病,如轻链型淀粉样变性(仅有Ⅰ~Ⅱ期数据)、POEMS(仅Ⅰ~Ⅱ期数据)、MGRS(意义未明单克隆免疫球蛋白血症伴肾脏损害,仅有Ⅰ~Ⅱ期数据)等治疗。※9.硼替佐米对于活动性骨髓瘤的皮下使用(全球其他国家已批准的适应证)。八、来那度胺通用名:来那度胺胶囊制剂与规格:胶囊:10mg、25mg适应证:初治及复发难治性多发性骨髓瘤。合理用药要点:1.来那度胺应用后需要监测血常规,发生骨髓抑制、血细胞减少为常见的不良反应。2.对于适合接收自体干细胞移植的病人,移植前建议接受不要超过4个疗程含有来那度胺的治疗。3.硼替佐米与来那度胺具有协同作用。4.肾功能不全的骨髓瘤患者应用后需要减量。5.长期应用会增加第二肿瘤的风险。6.对于接受来那度胺与地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者而言,深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。需要密切注意血栓导致的症状和体征,合并高危血栓风险时建议给予预防性抗凝。7.可能会有胚胎-生殖毒性,使用期间注意避孕。※8.滤泡细胞淋巴瘤(全球其他国家已批准的适应证)。※9.POEMS综合征(仅有Ⅰ~Ⅱ期临床研究数据)。※10.轻链淀粉样变性(仅有Ⅰ~Ⅱ期临床研究数据)。※11.MGRS(仅有Ⅰ~Ⅱ期临床研究数据)。※12.del(5q)的低危/中危1骨髓增生异常综合征(仅有Ⅰ~Ⅱ期临床研究数据)。九、沙利度胺通用名:沙利度胺片,沙利度胺胶囊制剂与规格:(1)片剂:25mg;(2)胶囊:25mg适应证:麻风病。合理用药要点:1.沙利度胺可以引起心率减慢,严重者出现三度房室传导阻滞。2.皮疹以及便秘、周围神经病变为常见的不良反应,可通过减量以及辅助用药缓解。3.硼替佐米与沙利度胺具有协同作用。4.对于接受沙利度胺与地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者而言,深静脉血栓和肺栓塞的风险显著升高。需要密切注意血栓导致的症状和体征,合并高危血栓风险时建议给予预防性抗凝。5.细胞遗传学高危患者不建议单独使用沙利度胺进行维持治疗。6.有胚胎-生殖毒性,孕期妇女可引起胎儿海豹畸形,应注意避孕。7.服用后会出现嗜睡,眩晕,不建议开车,应临睡前服用。※8.沙利度胺可以用于初治及难治复发多发性骨髓瘤病人(在国外大多数国家都已经批准用于初治以及难治复发骨髓瘤治疗)。十、芦可替尼通用名:磷酸芦可替尼片制剂与规格:片剂:5mg适应证:用于中危或高危的原发性骨髓纤维化(PMF)(亦称为慢性特发性骨髓纤维化)、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化(PPV-MF)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(PET-MF)的成年患者,治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。合理用药要点:1.治疗剂量:按照血小板计数给予起始剂量。(1)血小板计数在100 000~200000/mm3,起始剂量为15mg,每日两次。(2)血小板计数>200 000/mm3,起始剂量为20mg,每日两次。(3)血小板计数在50000~100 000/mm3,起始剂量为5mg,每日两次。2.本品可能造成血液系统不良反应,包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。治疗前,必须进行全血细胞计数检查,之后每周监测一次,4周后可每2~4周监测一次,直到达到稳定,然后可以根据临床需要进行监测。当出现血小板减少或贫血时,可减少剂量或暂时停止用药,必要时输注血小板或红细胞。3.中断或终止本品治疗后,骨髓纤维化的症状可能在大约一周后再次出现。若非必须紧急终止治疗,应可以考虑逐步减少本品的用药剂量。4.本品与强效CYP3A4抑制剂或CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂合并使用时,每日总剂量应减少约50%。泌尿系统肿瘤用药一、依维莫司通用名:依维莫司片制剂与规格:片剂:5mg适应证:既往接受苹果酸舒尼替尼或甲苯磺酸索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC),目前的研究主要基于透明细胞肾癌。合理用药要点:1.肝功能受损会使依维莫司暴露量增加,按如下方式进行给药调整:(1)轻度肝功能受损(Child-Pugh A级):推荐剂量为每天7.5mg;如果不能很好地耐受,可将剂量降至每天5mg。(2)中度肝功能受损(Child-Pugh B级):推荐剂量是每天5mg;如果不能很好地耐受,可将剂量降至每天2.5mg。(3)重度肝功能受损(Child-Pugh C级):如果预期的获益高于风险,可以采用每天2.5mg,但不得超过这一剂量。2.用药期间必须注意常见的口腔炎等;应特别注意非感染性肺炎的发生。3.避免合并使用强效CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀和苯巴比妥)。4.在本品治疗期间应避免接种活疫苗,避免与接种过活疫苗的人密切接触。二、甲苯磺酸索拉非尼通用名:甲苯磺酸索拉非尼片制剂与规格:片剂:200mg适应证:转移性肾癌。合理用药要点:1.空腹给药,用药前无需进行基因检测。2.存在可疑的药物不良反应时,可能需要暂停和/或减少甲苯磺酸索拉非尼剂量。3.最常见的不良反应有腹泻,乏力,脱发,感染,手足皮肤反应,皮疹。避免应用CYP3A4强效抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑)。4.对甲苯磺酸索拉非尼或本品任一非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。5.与UGT1A1途径代谢/清除的药物联合应用时,需谨慎;与多西他赛联合应用时,需谨慎;与CYP3A4诱导剂联合应用时可导致甲苯磺酸索拉非尼的药物浓度降低;与新霉素联合应用可导致甲苯磺酸索拉非尼的暴露量下降。三、苹果酸舒尼替尼通用名:苹果酸舒尼替尼胶囊制剂与规格:胶囊:12.5mg适应证:转移性肾癌。合理用药要点:1.推荐剂量为50mg,每日一次,口服,服药4周,停药2周(4/2给药方案)。2.根据患者个体的安全性和耐受性,以12.5mg为梯度单位逐步调整剂量。每日最高剂量不超过75mg,最低剂量为25mg。根据患者个体的安全性和耐受性情况可能需要中断治疗。3.避免与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等)或强效CYP3A4/5诱导剂(如利福平、地塞米松等)合用。4.苹果酸舒尼替尼服用4周,停药2周(4/2给药方案)可能会发现白细胞及血小板下降等严重骨髓抑制,因此用药期间需要密切监测血常规。必要时可采用2/1给药方案,即苹果酸舒尼替尼服用2周,停药1周。四、阿昔替尼通用名:阿昔替尼片制剂与规格:片剂:1mg、5mg适应证:用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。合理用药要点:1.阿昔替尼推荐的起始口服剂量为5mg,每日两次,可与食物同服或空腹给药,每日两次给药的时间间隔约为12小时。只要观察到临床获益,就应继续治疗直至发生不能接受的毒性。如果患者呕吐或漏服一次剂量,不应另外服用一次剂量,应按常规服用下一次剂量。2.建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量:(1)在治疗过程中,满足下述标准的患者可增加剂量:能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗、未出现2级以上不良反应、血压正常、未接受降压药物治疗。当推荐从5mg,每日两次开始增加剂量时,可将阿昔替尼剂量增加至7mg,每日两次,然后采用相同标准,进一步将剂量增加至10mg,每日两次。(2)在治疗过程中,可能需要暂停或永久终止给药,或降低阿昔替尼剂量。如果需要从5mg,每日两次开始减量,则推荐剂量为3mg,每日两次。如果需要再次减量,则推荐剂量为2mg,每日两次。3.避免与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等)或强效CYP3A4/5诱导剂(如利福平、地塞米松等)合用。五、培唑帕尼通用名:培唑帕尼片制剂与规格:片剂:200mg适应证:本品适用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期RCC患者的治疗。合理用药要点:1.培唑帕尼的推荐剂量为800mg,每日一次,空腹服药。如果漏服剂量,且距下次剂量的服用时间不足12小时,则不应补服。2.剂量调整应根据个体耐受情况,按200mg的幅度逐步递增或递减,以控制不良反应。培唑帕尼的剂量不应超过800mg。3.在培唑帕尼使用期间,轻度或中度肝功能损害患者应慎用培唑帕尼,并且应密切监测,对于基线总胆红素的数值≤1.5倍ULN,且AST及ALT的数值≤2倍ULN的患者,其剂量调整参见针对药物性肝毒性的剂量调整指南。4.用药期间必须注意常见的肝功能损害和高血压。5.避免同时使用CYP3A4、P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的强抑制剂治疗。乳腺癌用药一、曲妥珠单抗通用名:注射用曲妥珠单抗制剂与规格:针剂:440mg(20ml)/瓶适应证:1.复发转移性乳腺癌:本品适用于HER2阳性转移性乳腺癌,单药用于已接受过多个化疗方案的转移性乳腺癌;与紫杉醇或多西他赛等化疗药物联合,用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。2.乳腺癌辅助治疗:本品单药适用于肿块>0.5cm或伴腋下淋巴结转移后的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。或与紫杉类及其他(环磷酰胺、卡铂等)化疗药物合用,还可与放疗、辅助内分泌治疗同时使用。3.乳腺癌新辅助治疗:HER2阳性乳腺癌新辅助治疗应含曲妥珠单抗的方案,术后继续使用曲妥珠单抗总疗程为1年。合理用药要点:1.在接受曲妥珠单抗治疗前,应在有资质的病理实验室进行HER2检测,HER2阳性患者方可应用曲妥珠单抗治疗,HER2阳性的定义为IHC3+或FISH阳性。2.与蒽环类药物同期应用须慎重,可能增加心肌损害,严重者会发生心力衰竭,应序贯使用或分别使用。3.临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后,再开始应用曲妥珠单抗,使用期间应每3个月监测LVEF。若患者有无症状性心功能不全,监测频率应更高。出现下列情况时:(1)LVEF较治疗前绝对值下降大于等于15%;(2)LVEF低于正常范围并且较治疗前绝对数值下降大于等于10%,应暂停治疗,并跟踪监测LVEF结果,如4~8周内若LVEF回升至正常或LVEF较治疗前绝对值小于等于10%,可恢复使用曲妥珠单抗。LVEF持续下降(大于8周),或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗,应永久停用曲妥珠单抗。4.多项临床研究证实,HER2阳性转移性乳腺癌患者,在其他化疗药物或内分泌药物治疗时,联合曲妥珠单抗可进一步增加临床获益。5.曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性乳腺癌,也有证据证实继续使用曲妥珠单抗的临床获益。二、甲苯磺酸拉帕替尼通用名:甲苯磺酸拉帕替尼片制剂与规格:片剂:0.25g适应证:甲苯磺酸拉帕替尼与卡培他滨联用,适用于HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或者转移性乳腺癌患者的治疗。合理用药要点:1.考虑使用本药的患者需进行组织标本(原发灶或转移灶)的HER2检测,无论是原发灶还是转移灶,需HER2免疫组化3+或FISH阳性。2.仅适用于复发转移患者,原则上不推荐一线使用,除非是患者有曲妥珠单抗的禁忌证或参加新药临床试验。3.本品单独使用时每次1.25g(5片),每日一次,第1~21天连续服用。与卡培他滨联用时,甲苯磺酸拉帕替尼的推荐剂量同上,每日一次,每21天1个周期,建议将每日剂量一次性服用,不推荐分次服用。应在餐前至少1小时,或餐后至少1小时服用。卡培他滨推荐剂量为2g/(m2d),分2次口服。间隔约12小时,连服14天,休息7天,21天为一个周期。卡培他滨应和食物同时服用,或餐后30分钟内服用。4.主要不良反应为腹泻和皮疹,腹泻可对症止泻,用药期间避免直接日晒,外出注意防晒。使用本品可发生心脏毒性,主要表现为左室射血分数(LVEF)减低,若LVEF下降至正常值下限,或出现2级或2级以上与LVEF下降相关的症状,应停药。若恢复至正常,且患者无症状,可以在停用至少2周后将本品减量使用(每天1g与卡培他滨联用)。部分病人还可出现肝损害。5.如果患者漏服了某一天的剂量,第二天的剂量不要加倍,在下一次服药时间按计划继续服用即可。治疗应当持续至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。6.本品主要经CYP3A4代谢。服药期间禁食葡萄柚、葡萄柚果汁,与已知CYP3A4抑制剂给药时需谨慎,必须合用时,根据药动学研究,本品剂量减至每天0.5g可将本品AUC调整至无抑制剂时的范围,但目前缺乏临床数据支持。与CYP3A4诱导剂合用时应谨慎,必须合用时,根据药动学、耐受性,可将本品从每天1.25g逐步增加至每天4.5g,但目前缺乏临床数据支持。与质子泵抑制剂结合用时也应谨慎。7.甲苯磺酸拉帕替尼可降低LVEF。建议治疗前评估LVEF,治疗中定期检测LVEF。LVEF减少Ⅱ度以上和LVEF降低到正常下限以下,患者应中断甲苯磺酸拉帕替尼治疗。最少两周后,如LVEF恢复到正常和患者无症状,甲苯磺酸拉帕替尼可减少剂量(每天1g)重新开始。8.也有临床研究证明,甲苯磺酸拉帕替尼联合其他化疗药物或内分泌治疗药物可使病人临床获益。皮肤及软组织肿瘤用药一、甲磺酸伊马替尼通用名:甲磺酸伊马替尼片,甲磺酸伊马替尼胶囊制剂与规格:(1)片剂:400mg、100mg;(2)胶囊:100mg适应证:对不能切除和/或转移性KIT突变的恶性黑色素瘤患者。合理用药要点:1.用药前必须经由国家药品监督管理局批准的检测方法确定肿瘤为C-KIT突变阳性,才可使用甲磺酸伊马替尼治疗,免疫组化CD117阳性不能替代KIT突变基因检测,甲磺酸伊马替尼不能用于KIT野生型黑色素瘤患者。2.对于KIT突变的晚期黑色素瘤患者的推荐剂量为400mg;400mg治疗进展后可遵医嘱增量至600mg、800mg,仍有部分患者获益,但不良反应亦加重。3.用药期间常见的反应包括水肿、乏力、食欲减退、皮疹、粒细胞下降等,服药期间应定期检测血常规、肝肾功能。4.不能吞咽药片的患者,可以将药片分散于不含气体的水中(100mg片约用50ml,400mg约用200ml)。应搅拌混悬液,一旦药片崩解完全应立即服用。5.和CYP3A4诱导剂同时服用可显著降低甲磺酸伊马替尼的总暴露量,因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂或抑制剂合用。常见的CYP3A4诱导剂或抑制剂包括酮康唑、环孢素、匹莫齐特、华法林以及其他香豆素衍生物。二、维莫非尼通用名:维莫非尼片制剂与规格:片剂:240mg适应证:经国家药品监督管理局批准的检测方法确定的BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。合理用药要点:1.用药前必须经由国家药品监督管理局批准的检测方法确定肿瘤为BRAFV600突变阳性,才可使用维莫非尼治疗,维莫非尼不能用于BRAF野生型黑色素瘤患者。2.用药期间必须注意常见的皮肤反应如皮疹,光敏反应等。3.基线时QTc>500ms不建议开始服用维莫非尼,对于存在无法纠正的电解质异常、长QT综合征或正在服用已知能延长QT间期的药物的患者,不建议采用维莫非尼治疗。4.不建议Ipilimumab与维莫非尼联合用药。5.妊娠期妇女禁止使用维莫非尼,除非对于母亲的可能受益超过对胎儿的可能风险。必须在权衡哺乳喂养对婴儿的益处以及治疗对母亲的益处之后,做出是否停止母乳喂养或停止维莫非尼治疗的决定。6.不建议维莫非尼与经CYP1A2和CYP3A4代谢的治疗窗较窄的药物联合应用,在与维莫非尼联合用药的情况下,应慎用强效CYP3A4抑制剂如酮康唑和诱导剂如苯妥英。三、依维莫司通用名:依维莫司片制剂与规格:片剂:2.5mg、5mg,10mg(中国无本规格)适应证:1.需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)成人和儿童患者。2.用于治疗不需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤(TSC-RAML)成人患者。合理用药要点:1.肝功能受损会使依维莫司暴露量增加,按如下方式进行给药调整:(1)轻度肝功能受损(Child-Pugh A级):推荐剂量为每天7.5mg;如果不能很好地耐受,可将剂量降至每天5mg。(2)中度肝功能受损(Child-Pugh B级):推荐剂量是每天5mg;如果不能很好地耐受,可将剂量降至每天2.5mg。(3)重度肝功能受损(Child-Pugh C级):如果预期的获益高于风险,可以采用每天2.5mg,但不得超过这一剂量。2.用药期间必须注意常见的口腔炎等;应特别注意间质性肺炎的发生,可能会发生肌酐、血糖和血脂异常,注意用药期间复查。3.避免合并使用强效CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀和苯巴比妥),确需与CYP3A4强诱导剂合用,需增加剂量,最大剂量每天20mg。4.在本品治疗期间应避免接种活疫苗,避免与接种过活疫苗的人密切接触。5.如需使用CYP3A4中度抑制剂或P-糖蛋白抑制剂,减量至每天2.5mg,如果耐受可增加至剂量每天5mg。6.妊娠妇女服用时可能对胎儿产生危害,应充分告知。头颈部肿瘤用药一、尼妥珠单抗通用名:尼妥珠单抗注射液制剂与规格:针剂:50mg(10ml)/瓶适应证:与放疗联合治疗EGFR基因阳性表达的Ⅲ~Ⅳ期鼻咽癌。合理用药要点:1.尼妥珠单抗冻融后抗体大部分活性将丧失,故在储存过程中严禁冷冻。2.尼妥珠单抗配制的溶液在输液容器中2~8℃时,其物理和化学稳定性可保持12小时,在室温下可保持8小时。储存时间超过上述时间,不宜继续使用。3.尼妥珠单抗与放疗联合适用于治疗EGFR基因阳性表达的Ⅲ~Ⅳ期鼻咽癌。4.使用尼妥珠单抗前,建议先确认肿瘤组织的EGFR基因表达水平,针对EGFR基因中、高表达的患者推荐使用本品。5.免疫组化法检验EGFR基因表达,操作应由熟练掌握EGFR基因检测试剂盒检测技术的实验室完成。检验中的某些失误,如组织样本质量较差、操作不规范、对照使用不当等均可影响结果。6.治疗期间因毒性不可耐受时可在同一代药物之间替换,因疾病进展不能在同一代药物之间替换。7.首次给药应在放射治疗的第一天,并在放射治疗开始前完成。之后每周给药一次,共8周,患者同时接受标准的放射治疗。8.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻。9.尚未确定18岁以下儿童使用本品的安全性和疗效。二、甲苯磺酸索拉非尼通用名:甲苯磺酸索拉非尼片制剂与规格:片剂:200mg适应证:治疗局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌。合理用药要点:1.空腹给药,用药前无需进行基因检测。2.存在可疑的药物不良反应时,可能需要暂停和/或减少甲苯磺酸索拉非尼剂量。3.最常见的不良反应有腹泻,乏力,脱发,感染,手足皮肤反应,皮疹。4.对甲苯磺酸索拉非尼或本品任一非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。5.与UGT1A1途径代谢/清除的药物联合应用时,需谨慎;与多西他赛联合应用时,需谨慎;与CYP3A4诱导剂联合应用时可导致甲苯磺酸索拉非尼的药物浓度降低;与新霉素联合应用可导致甲苯磺酸索拉非尼的暴露量下降。来源:国家卫生健康委员会官
临床肝胆病杂志 2011年 第27卷 第1期I慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会2010年12月10日为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对该指南进行更新。本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。一、病原学HBV属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae),基因组长约3.2 kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃ 10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA(cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半衰期较长,很难从体内彻底清除[2,3]。HBV已发现有A~I 9个基因型[4,5],在我国以C型和B型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素(IFN)关键词: 肝炎,乙型,慢性;治疗;预防;指南中图分类号: R512.6+2 文献标识码: BThe guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version)Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association.Key words: hepatitis B, chronic; treatment; prevention; guidlineα治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)[6-9]。HBeAg阳性患者对IFN α治疗的应答率,B基因型高于C基因型,A基因型高于D基因型[10-12]。二、流行病学HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC[13,14]。2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明,我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%,5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%[15,16]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播(Ⅲ )。母婴传播主要发生在围产期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播(Ⅰ ),随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高(Ⅰ )。HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学防治指南通信作者:贾继东,E-mail: jiamd@263.net;李兰娟,E-mail: ljli@zju.edu.cnII J Clini Hepatol, January 2011,Vol.27, No.1习、工作或生活接触,如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播[19] 。三、自然史HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5%~10%发展为慢性感染[20] (Ⅰ )。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[21]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性,HBV DNA载量高(常常>106 IU/ml,约相当于107拷贝/ml),但血清ALT水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22],或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度>2000 IU/ml(相当于104拷贝/ml),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低(非)复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBVDNA持续低于最低检测限、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1%~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性[部分是由于前C区和(或)C基因基本核心区启动子(BCP)变异导致HBeAg表达水平低下或不表达],但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出现自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。并不是所有感染HBV者都经过以上4个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐受期,然后进入免疫清除期;但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21,24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、丁型肝炎病毒(HDV)或HIV感染等[26-28](I)。非肝硬化的患者较少发生HCC,肝硬化患者中HCC的年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和(或)HBV DNA>2000 IU/ml(相当于104拷贝/ml)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究结果显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[36](Ⅱ -3)。四、预防(一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗免疫前是否需要筛查HBV感染标志物,主要是从成本效益考虑,而不是从安全性考虑。自1982年全球实施乙型肝炎疫苗普遍接种以来的实践证明,该疫苗在接种前不筛查是安全的。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为临床肝胆病杂志 2011年 第27卷 第1期III87.8%[38](Ⅱ -3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20 μg中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37,38](Ⅱ -3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种1针10 μg重组酵母或20 μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1个月和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40,41](Ⅲ)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5 μg或10 μg酵母或10 μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5 μg或10 μg重组酵母或10 μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20 μg酵母或20 μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60 μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种1针60 μg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/ml,可给予加强免疫[43](Ⅲ )。(二)切断传播途径大力推广安全注射(包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准预防(standard precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。(三)意外暴露后HBV感染的预防[44]在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理:1.血清学检测:应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST,并在3个月和6个月内复查。2.主动和被动免疫:如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs≥10 IU/L者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10 IU/L或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗(20 μg),于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20 μg)。(四)对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者(该3种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访”。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者(见本指南“临床诊断”), 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。五、临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:(一)慢性乙型肝炎1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎:血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性,HBVDNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。(二)乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性肝纤维化伴有假小叶形成。IV J Clini Hepatol, January 2011,Vol.27, No.11.代偿期肝硬化:一般属Child-Pugh A级。影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2.失代偿期肝硬化:一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。(三)携带者1.慢性HBV携带者:多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。2.非活动性HBsAg携带者:血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示 Knodell 肝炎活动指数(HAI)<4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。(四)隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBVDNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBVDNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。六、实验室检查(一)生物化学检查1.血清ALT和AST:血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。2.血清胆红素:通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升≥1倍正常值上限(ULN),可≥10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。3.血清白蛋白:反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。4 . 凝血酶原时间( P T ) 及凝血酶原活动度(PTA):PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标,PTA是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,<20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者,INR升高与PTA下降意义相同。5.胆碱酯酶:可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。6.甲胎蛋白(AFP):AFP明显升高主要见于HCC,但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系,并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。(二)HBV血清学检测HBV血清学标志包括HBsAg 、抗-HBs 、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc- IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换;HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期,但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc总抗体主要是抗-HBc-IgG,只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。(三)HBV DNA、基因型和变异检测1.HBV DNA定量检测:可反映病毒复制水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以IU/ml或拷贝/ml表示,根据检测方法的不同,1 IU相当于5~6拷贝[46]。2.HBV基因分型和耐药突变株检测:常用的方法有:(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。七、影像学诊断可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、CT和MRI等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质,尤其是筛查和诊断HCC。肝脏弹性测定(hepatic elastography)是一种无创临床肝胆病杂志 2011年 第27卷 第1期V伤性检查,其优势为操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化或早期肝硬化[47,48];但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响,其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响,且不易准确区分相邻的两期肝纤维化。八、病理学诊断肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interfacehepatitis),又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积,形成纤维间隔。如病变进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、肝组织炎症坏死的分级(G1~4)及纤维化程度的分期(S1~4)[45]。九、治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。十、抗病毒治疗的一般适应证[49]一般适应证包括:(1 )HBeAg阳性者,HBVDNA≥105 拷贝/ml(相当于20 000 IU/ml);HBeAg阴性者,HBV DNA≥104 拷贝/ml(相当于2000 IU/ml);(2)ALT≥2×ULN;如用IFN治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;(3)ALT<2×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2。对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准,但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗:(1)对ALT大于ULN且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗 (Ⅲ )。(2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活组织检查;如果肝组织学显示Knodell HAI≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗(Ⅱ )。(3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(Ⅲ )。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。十一、干扰素α(IFN α)治疗我国已批准普通IFN α(2a、2b和1b)和聚乙二醇干扰素α(2a和2b)[Peg IFN α(2a和2b)]用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析结果表明,普通IFN治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经IFN治疗者[50]。有关HBeAg阴性患者的临床试验结果表明,普通IFN α 疗程至少1年才能获得较好的疗效[51](Ⅱ)。国际多中心随机对照临床试验结果显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇干扰素α-2a(Peg IFN α-2a)治疗(87%为亚洲人)48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[52];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [53]。国外研究结果显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,应用Peg IFN α-2b也可取得类似的HBVDNA抑制率、HBeAg血清学转换率和HBsAg消失率[54-56] 。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲人),用Peg IFN α-2a治疗48周,停药后随访24周时HBV DNA<2×104拷贝/ml(约相当于2000 IU/ml)的患者为43%[57],停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%[58]。(一)IFN抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效:( 1 )治疗前ALT水平较高;(2)HBV DNA<2×108 拷贝/ml[<4×107 IU/ml];(3)女性;(4)病程短;(5)非母婴传播;(6)肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7)VI J Clini Hepatol, January 2011,Vol.27, No.1对治疗的依从性好;(8)无HCV、HDV或人类免疫缺陷病毒(HIV)合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12周或24周时,血清HBV DNA不能检出[53-55, 58](II )。其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素[59,60]。有研究结果表明,在Peg IFN α-2a 治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值[61-63]。(二)IFN治疗的监测和随访治疗前应检查:(1)生物化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2)血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3)病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4)对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5)排除自身免疫性疾病;(6)尿人绒毛膜促性腺激素检测以排除妊娠。治疗过程中应检查:(1)血常规:开始治疗后的第1个月,应每1~2周检测1次血常规,以后每个月检测1次,直至治疗结束;(2)生物化学指标:包括ALT和AST等,治疗开始后每个月检测1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月检测1次;(3)病毒学标志:治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4)其他:每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始IFN治疗,同时应每个月检查甲状腺功能和血糖水平;(5)应定期评估精神状态:对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。(三)IFN的不良反应及其处理[54]1.流感样症候群:表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN α,或在注射IFN的同时服用解热镇痛药。2.一过性外周血细胞减少:主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和(或)血小板<50×109/L,应降低IFN α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和(或)血小板<30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗(Ⅲ )。3.精神异常:可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状。对症状严重者,应及时停用IFNα,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4.自身免疫性疾病:一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。5.其他少见的不良反应:包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止IFN治疗。(四)IFN治疗的禁忌证IFN治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。IFN治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L和(或)血小板计数<50×109/L,总胆红素>51 μmol/L(特别是以间接胆红素为主者)。十二、核苷(酸)类药物治疗(一)核苷(酸)类药物目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类药物有5种,我国已上市4种。1.拉米夫定(lamivudine):国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平;HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[64];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[65-68]。随机双盲临床试验结果表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC的发生率[69,70]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期[71-73]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[74,75]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[76]。拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[64,76,77]。2.阿德福韦酯(adefovir dipivoxil):国内外随机双盲临床试验结果表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床肝胆病杂志 2011年 第27卷 第1期VII患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[78,79]、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[80]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA<1000拷贝/ml者分别为28%、45%、56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%、43%,耐药率分别为0%、1.6%、3.1%[80]。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBVDNA<1000拷贝/ml者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年和5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%[81-83]。阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[84-86]。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效[87-90]。3.恩替卡韦(entecavir):一项随机双盲对照临床试验结果表明,对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/ml以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清学转换率相似(21%和18%)[91]。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%[92]。长期随访研究结果表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的HBV DNA抑制效果[93]。日本一项研究显示,用0.01 mg、0.1 mg或0.5 mg恩替卡韦治疗24周后的167名患者,继续服用0.5 mg,治疗到3年时,其总体累积耐药率为3.3%,其中一开始就服用0.5 mg患者的3年累积耐药率为1.7%[94]。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0 mg亦能抑制HBV DNA、改善生物化学指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高[95]。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[96,97]。4.替比夫定(telbivudine):一项为期2年的全球多中心临床试验结果表明, HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%,ALT复常率为77.2%,耐药发生率为5.0%,肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清学转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制率、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组[98,99]。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清学转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[98]。我国的多中心临床试验结果也表明,其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[100]。国内外临床研究结果提示,基线HBV DNA<109拷贝/ml及ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA<107拷贝/ml 的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBV DNA<300拷贝/ml,治疗到1年及2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[101,102]。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3~4级肌酸激酶升高者分别为7.5% 和12.9%,高于拉米夫定组的3.1%和4.1%[98,99]。5.替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate):替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300 mg。本药在我国尚未被批准上市。在一项随机双盲对照临床试验中,替诺福韦酯或阿德福韦酯治疗48周时,HBeAg阳性患者HBVDNA<400拷贝/ml者分别为76%和13%,ALT复常率分别为68%和54%;HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者治疗48周时,HBV DNA<400拷贝/ml者分别为93%和63%;该研究结果显示其抑制HBV的作用优于阿德福韦酯,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[103]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87%的 HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400拷贝/ml,亦未发现耐药变异[104]。(二)核苷(酸)类药物治疗的相关问题1.治疗前相关指标基线检测:(1)生物化学指标:主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等;(2)病毒学标志:主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查。2.治疗过程中相关指标定期监测:(1)生物化学指标:治疗开始后每个月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志:主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1~3个月检测1次,以后每3~6个月检测1次;(3)根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。3.预测疗效和优化治疗:有研究结果表明,VIII J Clini Hepatol, January 2011,Vol.27, No.1除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[102,105]。国外据此提出了核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[106],强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。4.密切关注患者治疗依从性问题:包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类药物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、肌酸激酶或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其他药物,并给予积极的相应治疗干预。十三、免疫调节治疗免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受IFN或核苷(酸)类药物治疗的患者,如有条件,可用胸腺肽α1 1.6 mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月(Ⅱ -3)[107,108]。胸腺肽α1联合其他抗HBV药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。十四、中药及中药制剂治疗中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果,但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。十五、抗病毒治疗推荐意见(一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗;但应每3~6个月进行生物化学、病毒学、AFP和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN α或核苷(酸)类药物治疗(Ⅱ -2)。 对年龄>40岁,特别是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或轻度升高,也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生物化学、HBV DNA、AFP及肝脏超声显像检查。(二)HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1.普通IFN α:3~5 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月(Ⅰ )。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[55](Ⅱ )。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。2.Peg IFN α-2a:180 μg,每周1次,皮下注射,疗程1年(Ⅰ )。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。3.Peg IFN α-2b:1.0~1.5 μg/kg体质量,每周1次,皮下注射,疗程1年(Ⅰ )。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4.拉米夫定:100 mg,每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少2次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者,可考虑停药(Ⅱ ),但延长疗程可减少复发。5.阿德福韦酯:10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定 (Ⅱ )。6.恩替卡韦:0.5 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7.替比夫定:600 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。(三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高,疗程宜长(Ⅰ )。最好选用IFN类或耐药发生率低的核苷(酸)类药物治疗。1.普通IFN α:剂量和用法同HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,但疗程至少1年(Ⅰ )。2.Peg IFN α-2a:剂量和用法同HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,疗程至少1年(Ⅰ )。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定:剂量用法同HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,但疗程应更长:在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后,至少再巩固1年半(经过至少3次复查,临床肝胆病杂志 2011年 第27卷 第1期IX每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药[80](Ⅱ )。由于停药后复发率较高,可以延长疗程。(四)代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗指征为:不论ALT是否升高,HBeAg阳性者HBV DNA≥104拷贝/ml,HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/ml;对于HBV DNA可检测到但未达到上述水平者,如有疾病活动或进展的证据、且无其它原因可解释,在知情同意情况下,亦可开始抗病毒治疗。治疗目标是延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类药物治疗,其停药标准尚不明确。IFN因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(Ⅲ )。(五)失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBVDNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类药物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类药物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类药物(Ⅱ -2)。IFN治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证(Ⅱ )。(六)核苷(酸)类药物耐药的预防和治疗1.严格掌握治疗适应证:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30岁时,不宜开始抗病毒治疗,尤其是不宜使用核苷(酸)类药物治疗。2.谨慎选择核苷(酸)类药物:如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3.关于联合治疗:对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量者,宜选用强效低耐药的药物,或尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。4.治疗中密切监测,一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:定期检测HBV DNA,以及时发现原发性后应答或病毒学突破。对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[99]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦联合治疗;对于未应用过其他核苷类药物者,亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用IFN类联合治疗,但应避免替比夫定和Peg IFN联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病。5.尽量避免单药序贯治疗:有临床研究结果显示,因对某一核苷(酸)类药物发生耐药而先后改用其他苷(酸)类药物治疗,可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此,应避免单药序贯治疗。十六、特殊情况的处理1.经过规范的普通IFN α或Peg IFN α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者,若有治疗指征,可以选用核苷(酸)类药物再治疗(Ⅰ )。2.对于核苷(酸)类药物规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10拷贝/ml,应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。3.应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者:对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类药物。对HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转则应及时抗病毒治疗[109]。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间 (Ⅱ -1, Ⅱ -3):(1)对于基线HBVDNA<2000 IU/ml的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续治疗6个月(Ⅲ );(2)基线HBVDNA水平较高(>2000 IU/ml)的患者,停药标准与免疫功能正常慢性乙型肝炎患者相同(Ⅲ )。(3)对于预期疗程≤12个月的患者,可以选用拉米夫定(Ⅰ )或替比夫定(Ⅲ )。(4)对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ )。(5)核苷(酸)类药物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视。(6)IFN有骨髓抑制作用,应当避免选用。4.HBV、HCV合并感染患者的治疗:对此类患者应先确定是哪种病毒占优势,然后决定如何治X J Clini Hepatol, January 2011,Vol.27, No.1疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/ml,而HCV RNA测不到,则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者,应先用标准剂量Peg IFN和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA无应答或升高,则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。5.HBV和HIV合并感染患者的治疗:对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ )。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者,应当考虑肝活组织检查(Ⅱ -3)。对于未进行高效抗逆转录病毒治疗(HAART)和近期不需要进行HAART的患者(CD4+T淋巴细胞>500/μl),应选用无抗HIV活性的药物进行抗HBV治疗,例如Peg IFN α或阿德福韦酯。对于需同时进行抗HBV和抗HIV治疗的患者,应优先选用拉米夫定加替诺福韦,或恩曲他滨加替诺福韦(Ⅱ -3)。对于正在接受有效HAART的患者,若HAART方案中无抗HBV药物,则可选用Peg IFNα或阿德福韦酯治疗(Ⅱ -3)。对于拉米夫定耐药患者,应当加用替诺福韦或阿德福韦酯治疗(Ⅲ )。当需要改变HAART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清学转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗HBV的有效药物(Ⅱ -3)。6.乙型肝炎导致的肝衰竭:由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(Ⅲ )。HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBV DNA可检出,均应使用核苷(酸)类药物抗病毒治疗[110](Ⅲ )。7.乙型肝炎导致的HCC:初步研究结果显示,HCC肝切除术时的HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[111],且抗病毒治疗可显著延长HCC患者的生存期[112],因此,对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类药物抗病毒治疗。8.肝移植患者:对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBV DNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日100mg;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG(第1周每日800 IU,以后每周800IU至每月应用800 IU)(Ⅱ ),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 IU/L,术后半年内最好大于500 IU/L),但理想的疗程有待进一步确定(Ⅱ -1)。对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类药物[89,90]。另外,对于低复发风险者(如肝移植术前HBV DNA阴性、且移植后2年内HBV未复发者),可考虑停用HBIG,只采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(Ⅱ )。9.妊娠相关情况处理:育龄期女性慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应证,未妊娠者可应用IFN或核苷(酸)类药物治疗,并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(Ⅰ )。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其他妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗(Ⅲ )。10.儿童患者:对于12岁以上(体质量≥35 kg)的慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN α治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[57],剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ )。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定(Ⅰ )或阿德福韦酯治疗[114]。十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗HBV所致的肝脏炎症坏死及肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生物化学指标 (Ⅱ -2,Ⅱ -3)。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。十八、抗纤维化治疗有研究表明,经IFN α或核苷(酸)类药物抗病毒治疗后,从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。临床肝胆病杂志 2011年 第27卷 第1期XI多个抗肝纤维化中药方剂在实验和临床研究中显示出一定疗效,但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步验证其疗效。十九、患者随访治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和超声显像检查;必要时应做肝组织学检查。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者(>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者),应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像(必要时做CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。附录1 本指南推荐意见所依据的证据分级[49]附录2 抗病毒治疗应答相关名词(术语和定义)解释[49]1. 病毒学应答 (virological response):指血清HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限(完全病毒学应答,complete virological response),或较基线下降≥2 log10 IU/ml(部分病毒学应答,partialvirologic response)。2. 血清学应答 (serological response):指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3. 生物化学应答 (biochemical response):指血清ALT和AST恢复正常。4. 组织学应答 (histological response):指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。5. 原发性治疗失败(primary treatment failure):在依从性良好的情况下,用核苷(酸)类药物治疗6个月时HBV DNA下降小于2 log10 IU/ml。6. 病毒学突破 (virological breakthrough):在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平比治疗中最低点上升1 log10值,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高。7. 生物化学突破(biochemical breakthrough):常发生在病毒学突破后,表现为ALT和(或)AST复常后,在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。8. 维持应答 (maintained response):在抗病毒治疗期间HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限,或ALT正常。9. 治疗结束时应答 (end-of-treatment response):治疗结束时的病毒学、血清学、生物化学或组织学应答。10. 持续应答 (sustained response):治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。11. 复发 (relapse):治疗结束时出现病毒学应答,但停药后HBV DNA重新升高或阳转,伴有ALT和AST升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。12. 耐药(drug resistance)在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV耐药相关的基因突变,称为基因型耐药(genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低并与基因耐药相关,称为表型耐药(phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(cross resistance)。证据等级ⅠⅡ -1Ⅱ -2Ⅱ -3Ⅲ定 义随机对照临床试验有对照但非随机临床试验队列研究或病例对照研究多时间点病例系列分析,结果明显的非对照试验受尊重权威的观点及描述性流行病学研究XII J Clini Hepatol, January 2011,Vol.27, No.1【参考文献】[1] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005,13:881-891.[2] Seeger C, Mason WS. Hepatitis B virus biology. MicrobiolMol Biol Rev, 2000,64:51-68.[3] Scaglioni PP, Melegari M, Wands JR. Biologic propertiesof hepatitis B viral genomes with mutations in the precorepromoter and precore open reading frame. Virology,1997,233:374-381.[4] Tran TT, Trinh TN, Abe K. New complex recombinantgenotype of hepatitis B virus identified in Vietnam. J Virol,2008,82:5657-5663.[5] Olinger CM, Jutavijittum P, Hubschen JM, et al. Possiblenew hepatitis B virus genotype, southeast Asia. EmergInfect Dis, 2008,14:1777-1780.[6] Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Hepatitis B virus genotypeB is associated with earlier HBeAg seroconversionc o m p a r e d w i t h h e p a t i t i s B v i r u s g e n o t y p e C .Gastroenterology, 2002,122:1756-1762.[7] Chu CM, Liaw YF. Genotype C hepatitis B virus infectionis associated with a higher risk of reactivation ofhepatitis B and progression to cirrhosis than genotypeB: a longitudinal study of hepatitis B e antigen-positivepatients with normal aminotransferase levels at baseline.J Hepatol, 2005,43:411-417.[8] Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, et al. Hepatitis B virusgenotype and DNA level and hepatocellular carcinoma:a prospective study in men. J Natl Cancer Inst,2005,97:265-572.[9] Zhang HW, Yin JH, Li YT, et al. Risk factors for acutehepatitis B and its progression to chronic hepatitis inShanghai, China. Gut, 2008,57:1713-1720.[10] H o u J , S c h i l l i n g R , J a n s s e n H L , e t a l . G e n e t i ccharacteristics of hepatitis B virus genotypes as a factorfor interferon-induced HBeAg clearance. J Med Virol,2007,79:1055-1063.[11] Jardi R, Rodriguez-Frias F, Schaper M, et al. Analysisof hepatitis B genotype changes in chronic hepatitisB infection: influence of antiviral therapy. J Hepatol,2008,49:695-701.[12] Liu CJ, Kao JH. Genetic variability of hepatitis B virus andresponse to antiviral therapy. Antivir Ther, 2008,13:613-624.[13] Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequences. N Engl J Med,2004,350:1118-1129.[14] World Health Organization.Hepatitis B. ( Revised August2008).. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/[2010-12-9][15] Liang X, Bi S, Yang W, et al. Epidemiological serosurveyof hepatitis B in China--declining HBV prevalence dueto hepatitis B vaccination. Vaccine, 2009,27:6550-6557.[16] Liang X, Bi S, Yang W, et al. Evaluation of the impactof hepatitis B vaccination among children born during1992-2005 in China. J Infect Dis, 2009,200:39-47.[17] Lu FM, Zhuang H. Management of hepatitis B in China.Chin Med J (Engl), 2009,122:3-4.[18] Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. A comprehensiveimmunization strategy to eliminate transmissionof hepatitis B virus infection in the United States:recommendations of the Advisory Committee onImmunization Practices (ACIP) part 1: immunization ofinfants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep,2005,54(RR-16):1-31.附录3 慢性乙型肝炎治疗流程图(图1)图1 慢性乙型肝炎治疗流程图注:ULN:正常值上限临床肝胆病杂志 2011年 第27卷 第1期XIII[19] Wo r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n . H e p a t i t i s B . h t t p : / /w w w . w h o . i n t / c s r / d i s e a s e / h e p a t i t i s / H e p a t i t i s B _whocdscsrlyo2002_2.pdf [2010-12-9][20] Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet,2003,362:2089-2094.[21] Liaw YF. Natural history of chronic hepatitis B virusinfection and long-term outcome under treatment. LiverInt, 2009,29 Suppl 1:100-107.[22] Hui CK, Leung N, Yuen ST, et al. Natural history anddisease progression in Chinese chronic hepatitisB patients in immune-tolerant phase. Hepatology,2007,46:395-401.[23] McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis Bvirus infection. Hepatology, 2009,49(5 Suppl):S45-55.[24] Liaw YF. Hepatitis flares and hepatitis B e antigenseroconversion: implication in anti-hepatitis B virustherapy. J Gastroenterol Hepatol, 2003,18:246-252.[25] Chu CM, Hung SJ, Lin J, et al. Natural history of hepatitisB e antigen to antibody seroconversion in patientswith normal serum aminotransferase levels. Am J Med,2004,116:829-834.[26] Fattovich G, Brollo L, Alberti A, et al. Long-term followupof anti-HBe-positive chronic active hepatitis B.Hepatology, 1988,8:1651-1654.[27] Brunetto MR, Oliveri F, Rocca G, et al. Natural courseand response to interferon of chronic hepatitis Baccompanied by antibody to hepatitis B e antigen.Hepatology, 1989,10:198-202.[28] Di MV, Lo IO, Camma C, et al. The long-term course ofchronic hepatitis B. Hepatology, 1999,30:257-264.[29] Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis:n a t u r a l h i s t o r y a n d t r e a tme n t . S emi n L i v e r D i s ,2006,26:142-152.[30] Chen YC, Chu CM, Yeh CT, et al. Natural coursefollowing the onset of cirrhosis in patients with chronichepatitis B: a long-term follow-up study. Hepatol Int,2007,1:267-273.[31] Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcomeafter spontaneous HBeAg seroconversion in patients withchronic hepatitis B. Hepatology, 2002,35:1522-1527.[32] Chou YC, Yu MW, Wu CF, et al. Temporal relationshipbetween hepatitis B virus enhancer II/basal corepromoter sequence variation and risk of hepatocellularcarcinoma. Gut, 2008,57:91-97.[33] Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellularcarcinoma across a biological gradient of serum hepatitisB virus DNA level. JAMA, 2006,295:65-73.[34] Yang HI, Lu SN, Liaw YF, et al. Hepatitis B e antigenand the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med,2002,347:168-174.[35] Iloeje UH, Yang HI, Su J, et al. Predicting cirrhosis riskbased on the level of circulating hepatitis B viral load.Gastroenterology, 2006,130:678-686.[36] T a i D I , C h e n C H , C h a n g T T , e t a l . E i g h t - y e a rnationwide survival analysis in relatives of patientswith hepatocellular carcinoma: role of viral infection. JGastroenterol Hepatol, 2002,17:682-689.[37] 中国疾病预防控制中心. 乙型肝炎疫苗儿童计划免疫技术管理规程 (试行). 2002.[38] 夏国良, 龚健, 王继杰, 等. 重组乙型肝炎疫苗阻断乙型肝炎病毒母婴传播方案的保护效果评价. 中华流行病学杂志,2003,24:362-365.[39] 邢玉兰,龚晓红,周绍莲,等. 阻断围产期母婴传播最佳免疫方案的研究. 中华实验和临床病毒学杂志, 1990, 4:485-488.[40] C e n t e r f o r D i s e a s e P r e v e n t i o n a n d C o n t r o l .Breastfeeding. [2010-12-8]. http://www.cdc.gov/breastfeeding/disease/hepatitis. htm.[41] World Health Organizaiton. Hepatitis B and Breastfeeding.[2010-12-8]. and Breastfeeding. http://www.who.int/child_adolescent_health/documents/ pdfs/hepatitis_b_and_breastfeeding.pdf.[42] Zanetti AR, Mariano A, Romano L, et al. Long-termimmunogenicity of hepatitis B vaccination and policyfor booster: an Italian multicentre study. Lancet,2005,366:1379-1384.[43] John TJ, Cooksley G. Hepatitis B vaccine boosters: isthere a clinical need in high endemicity populations. JGastroenterol Hepatol, 2005,20:5-10.[44] U.S. Public Health Service. Updated U.S. Public HealthService Guidelines for the Management of OccupationalExposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendationsfor Postexposure Prophylaxis. MMWR Recomm Rep,2001,50(RR-11):1-52.[45] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志, 2000,8:324-329.[46] Pawlotsky JM, Dusheiko G, Hatzakis A, et al. Virologicmonitoring of hepatitis B virus therapy in clinical trials andpractice: recommendations for a standardized approach.Gastroenterology, 2008,134:405-415.[47] Shaheen AA, Wan AF, Myers RP. FibroTest andFibroScan for the prediction of hepatitis C-relatedXIV J Clini Hepatol, January 2011,Vol.27, No.1fibrosis: a systematic review of diagnostic test accuracy.Am J Gastroenterol, 2007,102:2589-2600.[48] Scott DR, Levy MT. Liver transient elastography (Fibroscan):a place in the management algorithms of chronicviral hepatitis. Antivir Ther, 2010,15:1-11.[49] Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009.Hepatology, 2009, 50: 661-662.[50] Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al. Interferon therapy inHBeAg positive chronic hepatitis reduces progressionto cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol,2007,46:45-52.[51] Manesis EK, Hadziyannis SJ. Interferon alpha treatmentand retreatment of hepatitis B e antigen-negativechronic hepatitis B. Gastroenterology, 2001, 121: 101-109.[52] Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positivechronic hepatitis B. N Engl J Med, 2005, 352: 2682-2695.[53] Piratvisuth T, Lau G, Chao YC, et al. Sustained responseto peginterferon alfa-2a (40 kD) with or withoutlamivudine in Asian patients with HBeAg-positiveand HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatol Int,2008,2:102-110.[54] Chan HL, Leung NW, Hui AY, et al. A randomized,controlled trial of combination therapy for chronichepatitis B: comparing pegylated interferon-alpha2band lamivudine with lamivudine alone. Ann Intern Med,2005,142:240-250.[55] Flink HJ, van ZM, Hansen BE, et al. Treatment with Peginterferonalpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitisB: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am JGastroenterol, 2006,101:297-303.[56] Buster EH, Flink HJ, Cakaloglu Y, et al. Sustained HBeAgand HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAgpositivepatients treated with peginterferon alpha-2b.Gastroenterology, 2008,135:459-567.[57] Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combinationin patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. NEngl J Med, 2004, 351:1206-1217.[58] Marcellin P, Bonino F, Lau GK, et al. Sustained responseof hepatitis B e antigen-negative patients 3 years aftertreatment with peginterferon alpha-2a. Gastroenterology,2009,136:2169-2179.[59] Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology,2007,45:507-539.[60] Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatmentalgorithm for the management of chronic hepatitis Bvirus infection in the United States: an update. ClinGastroenterol Hepatol, 2006,4:936-962.[61] Fried MW, Piratvisuth T, Lau GK, et al. HBeAg andhepatitis B virus DNA as outcome predictors duringtherapy with peginterferon alfa-2a for HBeAg-positivechronic hepatitis B. Hepatology, 2008,47:428-434.[62] Moucari R, Mackiewicz V, Lada O, et al. Early serumHBsAg drop: a strong predictor of sustained virologicalresponse to pegylated interferon alfa-2a in HBeAgnegativepatients. Hepatology, 2009,49:1151-1157.[63] Brunetto MR, Moriconi F, Bonino F, et al. Hepatitis B virussurface antigen levels: a guide to sustained responseto peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronichepatitis B. Hepatology, 2009,49:1141-1150.[64] Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety oflamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology, 2003,125:1714-1722.[65] Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al. A one-year trialof lamivudine for chronic hepatitis B. Asia HepatitisLamivudine Study Group. N Engl J Med, 1998,339:61-68.[66] Liaw YF, Leung NW, Chang TT, et al. Effects of extendedlamivudine therapy in Asian patients with chronichepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group.Gastroenterology, 2000,119:172-180.[67] Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudineas initial treatment for chronic hepatitis B in the UnitedStates. N Engl J Med, 1999,341:1256-1263.[68] Chien RN, Liaw YF, Atkins M. Pretherapy alaninetransaminase level as a determinant for hepatitis Be antigen seroconversion during lamivudine therapyin patients with chronic hepatitis B. Asian HepatitisLamivudine Trial Group. Hepatology, 1999,30:770-774.[69] Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ, et al. Histologicalo u t c ome d u r i n g l o n g - t e rm l ami v u d i n e t h e r a p y .Gastroenterology, 2003,124:105-117.[70] Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine forpatients with chronic hepatitis B and advanced liverdisease. N Engl J Med, 2004,351:1521-1531.[71] Villeneuve JP, Condreay LD, Willems B, et al. Lamivudinetreatment for decompensated cirrhosis resulting fromchronic hepatitis B. Hepatology, 2000,31:207-210.[72] Perrillo RP, Wright T, Rakela J, et al. A multicenter United临床肝胆病杂志 2011年 第27卷 第1期XVStates-Canadian trial to assess lamivudine monotherapybefore and after liver transplantation for chronic hepatitisB. Hepatology, 2001,33:424-432.[73] Hann HW, Fontana RJ, Wright T, et al. A United Statescompassionate use study of lamivudine treatment innontransplantation candidates with decompensatedhepatitis B virus-related cirrhosis. Liver Transpl,2003,9:49-56.[74] Jonas MM, Mizerski J, Badia IB, et al. Clinical trial oflamivudine in children with chronic hepatitis B. N Engl JMed, 2002,346:1706-1713.[75] Figlerowicz M, Kowala-Piaskowska A, Filipowicz M, etal. Efficacy of lamivudine in the treatment of children withchronic hepatitis B. Hepatol Res, 2005,31:217-222.[76] 姚光弼, 崔振宇, 姚集鲁, 等. 国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期临床试验. 中华肝脏病杂志, 2003,11:103-108.[77] 姚光弼, 王宝恩, 崔振宇, 等. 拉米夫定治疗慢性乙型肝炎三年疗效观察. 中华内科杂志, 2003,42:382-387.[78] 曾民德, 茅益民, 姚光弼, 等. 阿德福韦酯治疗HBeAg阳性的中国慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心临床研究. 中华传染病杂志, 2005,23:387-394.[79] Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxilfor the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronichepatitis B. N Engl J Med, 2003,348:808-816.[80] Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-termefficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatmentof hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.Hepatology, 2008,48:750-758.[81] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ,et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil forHBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years.Gastroenterology, 2006,131:1743-1751.[82] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ,et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil forHBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med,2005,352:2673-2681.[83] Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, etal. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B eantigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med,2003,348:800-807.[84] Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Low resistanceto adefovir combined with lamivudine: a 3-year studyof 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients.Gastroenterology, 2007,133:1445-1451.[85] Rapti I, Dimou E, Mitsoula P, et al. Adding-on versusswitching-to adefovir therapy in lamivudine-resistantHBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology,2007,45:307-313.[86] Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Adefovirrapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negativepatients developing genotypic resistance to lamivudine.Hepatology, 2005,42:1414-1419.[87] P e t e r s MG , H a n n H H , Ma r t i n P , e t a l . A d e f o v i rdipivoxil alone or in combination with lamivudine inpatients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B.Gastroenterology, 2004,126:91-101.[88] Perrillo R, Hann HW, Mutimer D, et al. Adefovir dipivoxiladded to ongoing lamivudine in chronic hepatitis Bwith YMDD mutant hepatitis B virus. Gastroenterology,2004,126:81-90.[89] Ma r z a n o A , L amp e r t i c o P , Ma z z a f e r r o V , e t a l .Prophylaxis of hepatitis B virus recurrence after livertransplantation in carriers of lamivudine-resistantmutants. Liver Transpl, 2005,11:532-538.[90] 张雅敏, 朱志军, 郑虹, 等. 阿德福韦在预防肝移植后乙肝复发中的作用. 中华肝胆外科杂志, 2006,12:313-315.[91] Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison ofentecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronichepatitis B. N Engl J Med, 2006,354:1001-1010.[92] Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versuslamivudine for patients with HBeAg-negative chronichepatitis B. N Engl J Med, 2006,354:1011-1020.[93] Gish RG, Lok AS, Chang TT, et al. Entecavir therapy forup to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronichepatitis B. Gastroenterology, 2007,133:1437-1444.[94] Yokosuka O, Takaguchi K, Fujioka S, et al. Longtermuse of entecavir in nucleoside-naive Japanesepatients with chronic hepatitis B infection. J Hepatol,2010,52:791-799.[95] Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir fortreatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positivechronic hepatitis B. Gastroenterology, 2006,130:2039-2049.[96] 姚光弼, 计焱焱, 任红, 等. 恩替卡韦治疗拉米夫定失效慢性乙型肝炎一年的疗效. 中华传染病杂志, 2006,24:385-389.[97] 姚光弼, 朱玫, 王宇明, 等. 恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎随机、双盲、双模拟对照研究. 中华内科杂志,2006,45:891-895.[98] Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-Year GLOBEtrial results: telbivudine Is superior to lamivudine inpatients with chronic hepatitis B. Gastroenterology,XVI J Clini Hepatol, January 2011,Vol.27, No.12009,136:486-495.[99] Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versuslamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl JMed, 2007,357:2576-2588.[100] Hou J, Yin YK, Xu D, et al. Telbivudine versus lamivudinein Chinese patients with chronic hepatitis B: Results at1 year of a randomized, double-blind trial. Hepatology,2008,47:447-54.[101] Zeuzem S, Gane E, Liaw YF, et al. Baseline characteristicsand early on-treatment response predict theoutcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronichepatitis B. J Hepatol, 2009,51:11-20.[102] 贾继东, 侯金林, 尹有宽, 等. 替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的疗效预测探讨. 中华肝脏病杂志, 2007,15:342-345.[103] Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxilfumarate versus adefovir dipivoxil for chronichepatitis B. N Engl J Med, 2008,359:2442-2455.[104] Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al. Three-year efficacyand safety of tenofovir disoproxil fumarate treatmentfor chronic hepatitis B. Gastroenterology, 140:132-143.[105] Yuen MF, Fong DY, Wong DK, et al. Hepatitis B virusDNA levels at week 4 of lamivudine treatment predict the5-year ideal response. Hepatology, 2007,46:1695-1703.[106] Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of aninternational workshop: roadmap for management ofpatients receiving oral therapy for chronic hepatitis B.Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5:890-897.[107] Chan HL, Tang JL, Tam W, et al. The efficacy of thymosinin the treatment of chronic hepatitis B virus infection: ameta-analysis. Aliment Pharmacol Ther, 2001,15:1899-1905.[108] Chien RN, Liaw YF, Chen TC, et al. Efficacy of thymosinalpha1 in patients with chronic hepatitis B: a randomized,controlled trial. Hepatology, 1998,27:1383-1387.[109] Hui CK, Cheung WW, Zhang HY, et al. Kineticsand risk of de novo hepatitis B infection in HBsAgnegativepatients undergoing cytotoxic chemotherapy.Gastroenterology, 2006,131:59-68.[110] 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊疗指南. 中华肝脏病杂志, 2006,14:643-646.[111] Hung IF, Poon RT, Lai CL, et al. Recurrence of hepatitisB-related hepatocellular carcinoma is associatedwith high viral load at the time of resection. Am JGastroenterol, 2008,103:1663-1673.[112] Koda M, Nagahara T, Matono T, et al. Nucleotide analogsfor patients with HBV-related hepatocellular carcinomaincrease the survival rate through im